北京大学第三医院乔杰院士团队项目获国家自然科学奖
作者：孔菲 仰东萍 芦欣怡
2024年6月24日，2023年度国家科学技术奖励大会在人民大会堂隆重举行。北京大学第三医院作为第一完成单位、乔杰院士作为第一完成人的项目“人类生殖发育表观遗传调控机制及代际传递规律研究”荣获国家自然科学奖二等奖，这是北京大学第三医院自建院以来获得的首个国家自然科学奖二等奖。
该项目围绕表观遗传如何重塑人类生殖细胞命运、实现代际传递这一关键科学问题，揭开了人类生殖发育过程两次大规模表观遗传重塑细胞命运的奥秘，阐释了父母源表观遗传信息代际传递的规律。
我国面临人口负增长和生育力下降的严峻形势。生殖发育障碍不仅导致了不孕不育、胚胎停育与出生缺陷，而且与成年期多种重大慢病的发生密切相关。提高出生人口数量和质量已成为保障国家长期可持续发展的重大战略需求。
北京大学第三医院妇产科是中国内地首例试管婴儿诞生地，具有临床诊疗与基础研究“双轮驱动、协同发展”的学科特色，现已成为国际上诊疗规模最大、技术最全面的生殖专科诊治中心，以及国际顶尖的人类生殖发育基础研究与转化中心。经过近四十载的辛勤耕耘与不懈发展，团队学科带头人从张丽珠教授到乔杰院士有序传承，成功实现了从初步建设到突破性引领的跨越式发展。高水平多层级平台体系不断完善，承载“教育部创新团队”、“国家自然科学基金委员会创新研究群体”、“国家自然科学基金委员会基础科学中心”建设，构建了一套完整的“临床需求—理论突破—技术创新—成果转化”的全链条研究模式；获批国家妇产疾病临床医学研究中心、女性生育力促进全国重点实验室等，成为妇幼生殖健康高精尖创新转化的国家战略研究高地。此外，团队持续提供高水平医疗服务保障、积极带动我国生殖医学整体发展、开放共享推动学科国际影响力快速提升、协同北大临床医学学科发展和交叉合作、组织参与妇幼生殖健康领域科技发展战略规划等，为国家制定相关发展路径提供了重要的参考建议，助力我国在该领域实现更为精准、高效、可持续发展。
团队始终以前沿技术发展和基础研究突破为树立学科领域地位和引领发展的根本。在学科发展初期，着力从临床需求出发，针对疑难疾病临床诊治，揭示发病机制、创建精准诊疗新技术，自主研发医疗产品实现国产化，提高了母婴健康水平，先后荣获国家科技进步奖二等奖3项（2009，2011，2017）。近十年来，团队不断探索基础研究突破新路径，针对生殖发育障碍与出生缺陷防治难题，从生命形成起始阶段寻找遗传与表观遗传学病因。既往研究因表观遗传修饰调控方式多样，物种间差异大，其参与人类精卵胚胎细胞的命运决定与代际传递方式一直是难解之谜。针对这一瓶颈，项目组就表观遗传如何重塑人类生殖细胞命运、实现代际传递的关键科学问题进行了系统解析，获得2023年度国家自然科学奖二等奖。
人类配子发生与胚胎发育过程的两次表观重编程
本项目建立了人类生殖细胞发育的表观遗传驱动理论，拓展了人类生殖调控认知边界：
阐明表观遗传机制如何调节人类生殖细胞命运转变（多能性原始生殖细胞—特化成熟配子—全能胚胎细胞—谱系分化），揭开代际传递的表观调控之谜；鉴定了人类生殖细胞发育进程中关键基因调控网络，描绘了人、鼠生殖细胞发育关键调控因子存在显著物种差异性。成果入选“高被引论文”，2015年中国科学、中国生命科学十大进展。
创立开发COOL-seq等单细胞表观多组学测序技术，突破单细胞水平多维表观遗传信息解析的技术壁垒；基于技术的创新，明确了临床上胚胎无创诊断中游离DNA的来源，解决了长久困扰临床的重要问题，进而开发出优质胚胎筛选技术，助力提高临床胚胎着床率。
通过模拟建立体外人类胚胎着床体系，突破胚胎体外长时培养技术瓶颈，打开了人类早期发育的“黑匣子”。研究发现，人类胚胎在围着床期阶段的各细胞谱系均具备特征性基因表达，协同调控胚胎的着床与发育过程，呈现出母胎连接的“预备状态”；揭示了人类雌性胚胎X染色体随机失活起始于围着床期胚胎阶段，以平衡雌雄胚胎间的X染色体表达剂量。成果发表在Nature杂志，入选2019中国生命科学十大进展。
综上，本项目推动了我国生殖发育基础研究进展，具有良好的转化应用前景，所开发的配子胚胎遗传学诊断与评估新方法，授权国家发明专利并转化，同时纳入行业标准及共识。团队受邀在国内外权威期刊发表多项评述，主办国际学术大会，显著扩大了我国的学术影响力，促进我国人类生殖发育研究从“国际跟跑”到“国际领跑”， 为指导生殖发育障碍与出生缺陷等疾病的精准诊治提供病因学诊断依据，为促进生育力和提高出生人口质量提供了重要科技支撑。
本项目完成人北京大学第三医院乔杰（前排中）、北京大学汤富酬（前排左2），北京大学第三医院闫丽盈（前排右2）、严杰（前排左1）、李蓉（前排右1）
本研究得到了科技部973计划、“国家自然科学基金创新研究群体项目”、“国家自然科学基金杰出青年基金”、“国家自然科学基金优秀青年基金”、北京市科技计划等项目的支持。