CAR T 细胞试验失败，竟为白血病开辟新路？

在临床上与白血病的抗争中，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）的最新突破给患者和医生带来了前所未有的利器。CAR T 细胞疗法在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面已显示出疗效，实现了高响应率和持久缓解。然而，要将这一成功应用于急性髓系白血病（AML）却被证明困难重重。

宾夕法尼亚大学的研究人员对使用患者来源的抗 CD123 CAR T 细胞治疗复发或难治性 AML 成年患者的情况进行了研究。他们在一篇题为“AML 中细胞因子介导的 CAR T 治疗抵抗”的论文中详细介绍了他们的发现，该论文发表在《自然医学》上。

虽然该疗法成功应用于大多数参与者身上，但研究结果凸显了细胞因子释放综合征（CRS）所带来的重大挑战以及相对较低的临床响应率。这表明将 CAR T 细胞疗法与细胞因子信号抑制剂相结合可能会改善 AML 患者的治疗结果。

CAR T 细胞是由患者自身的 T 细胞产生的。T 细胞被收集并在实验室中重新改造，在其表面生成合成蛋白（即嵌合抗原受体）。这些蛋白质识别并结合癌细胞表面的特定蛋白质或抗原。

在将 CAR T 细胞放回患者体内之前，它们会繁殖到数百万个，为其提供了良好的起始优势。CAR T 细胞将在患者体内继续繁殖，并且凭借新改造的受体，能够识别并消灭全身表面带有目标抗原的癌细胞。

急性髓系白血病（AML）具有侵袭性，对于复发或难治的病例，有效的治疗选择寥寥无几。尽管治疗策略有所进步，但这些患者的预后仍然不佳。先前的研究已经发现，AML 细胞常常表达一种被称作 CD123 的蛋白质，并且将其和不良预后关联起来。

临床前研究显示，靶向 CD123 的 CAR T 细胞（CART-123）或许有效。当前的研究评估了 CART-123 在成人复发或难治性 AML 患者中的安全性和有效性。

该研究招募了 22 名患者，其中有 20 名被确认符合条件。参与者的中位年龄为 60 岁。CART-123 细胞的制造在 90.4%的尝试中获得成功，中位 T 细胞纯度达 98.5%。所有患者在输注 CART-123 之前都接受了氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除的标准预处理。

在接受疗效评估的 6 名患者当中，有 2 名实现了分子完全缓解，1 名实现了可测量残留病完全缓解但血液学恢复不完全，另外 3 名病情稳定或者进展。

总的应答率是 25%。这些应答患者的缓解期中位持续时长在 84 到 381 天之间，输注后的中位总生存期为 160 天。

细胞因子释放综合征（CRS）是一种显著的不良事件，有 83%的患者出现了这种情况，严重病例致使两人出现剂量限制毒性并导致死亡。

分析显示，在 CART-123 治疗的过程中，像 IL-3、GM-CSF 以及 FLT3L 这类髓系支持细胞因子会被分泌出来，通过激酶信号传导促进 AML 原始细胞存活。这种细胞因子的活性实际上降低了 AML 细胞对专门设计的 CART-123 的敏感度。

这些发现跟既定的知识是相符的，也就是说髓系支持细胞因子跟 AML 化疗耐药存在关联，并且先前的研究已将这些细胞因子与 AML 中较高的复发率和较差的总体生存率相关联。

研究团队认为，用芦可替尼阻断 JAK/STAT 信号通路能够让 AML 细胞对 CART-123 重新敏感，这意味着联合疗法或许能提升治疗成效。

他们进行了尝试，并且成功了。

通过 JAK1/2 抑制剂芦可替尼阻断细胞因子信号，恢复了 CART-123 对 AML 的治疗效果。研究人员得出结论，他们的成果可能不只是局限于 CART-123 疗法，这意味着在他们的研究中所发现的相同细胞因子通路或许会对其他免疫治疗手段产生削弱作用。

该论文的结论为：“所以，我们的研究揭示出了以往 AML 定向免疫治疗研究里的一个盲区，并且为髓系癌症背景下涉及 CAR T 细胞和信号阻断的联合疗法提供了强有力的理论支撑。