超21亿首付款，成都一款新药卖出天价
10月29日，葛兰素史克（GSK）与恩沐生物（Chimagen Biosciences）宣布达成协议，收购后者处于临床阶段的三特异性抗体CMG1A46。GSK计划开发和商业化CMG1A46，重点关注该药物在B细胞驱动的自身免疫性疾病领域的潜力，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN），并有可能扩展到其他自身免疫性疾病。
根据协议条款，GSK 将支付3亿美元（约21.39亿人民币）的预付款，以获得 CMG1A46 的全部全球权利。此外，恩沐生物将有资格获得总计 5.5 亿美元的CMG1A46开发和商业里程碑付款。本次合作总计金额8.5亿美元，约合人民币60亿元。
01.
“低调”的恩沐
根据企查查信息显示，恩沐生物总部位于四川成都，成立于2016年，专注于发现和开发由专有抗体工程平台产生的新型多特异性T细胞接合剂和NK细胞接合剂，致力于改善癌症和自身免疫性疾病患者的生活。
2016年成立至今，恩沐生物仅融资了1亿左右人民币，多个业内人士表示，“与同期Biotech相比，恩沐生物融资太少，太低调了。”除了融资很少之外，在新媒体发达的时代，关于恩沐生物的讯息也十分稀少，仅有几篇管线达成合作的稿件，尚无一篇完整的报道满足大众的好奇心。
虽然恩沐生物行事“低调”，但其技术和产品却不“低调”。
自成立以来，恩沐生物深耕双抗和三抗领域，其专利抗体工程平台DICAD/TRIAD拥有出色的技术优势，该平台可开发1:1:1、1:2、2:2、1:1等多种效价比，灵活度高。此外，该平台免疫原性低，药代特性好，半衰期长，对称结构抗体CMC与传统单抗几乎无差异。基于平台，恩沐生物构建了丰富的产品管线，针对恶性血液肿瘤、恶性实体瘤和自身免疫疾病等多个疾病领域。
好的技术平台和产品自然能够吸引大众的注意，在此次与GSK合作之前，恩沐生物的管线和技术已经得到了机构和同行的认可。
2021年12月，恩沐生物收到FDA的SMP（Study May Proceed）信函，其靶向CD3、CD19和CD20的三特异抗体CMG1A46用于治疗难治、复发B细胞恶性血液肿瘤的临床试验申请，获得FDA正式批准。2022年10月，全球首款针对恶性B细胞血液肿瘤的T细胞介导三抗CMG1A46的I期临床试验，已在美国完成首例受试者给药。
2021年12月，博锐生物与恩沐生物宣布达成战略合作，博锐生物作为独家合作伙伴获得恩沐生物的三特异性抗体BR110（CMG1A46）的IND申请被国家药监局批准，这是全球首个获批临床的抗CD3/CD19/CD20三抗产品。博锐生物获得在中国的临床开发、生产及商业化权益。2022年11月，博锐生物宣布再次与恩沐生物达成战略合作协议，博锐生物获得恩沐生物三特异抗体BR115（CMG6A19）的临床前开发和在中国的临床注册、开发、生产以及商业化权益。
此次GSK收购的管线也是CMG1A46。CMG1A46是恩沐生物基于其TRIAD平台开发的一款三特异性抗体。它能够同时靶向T细胞上的CD3受体，以及肿瘤细胞上的两个不同的生物标记物CD20和CD19。CMG1A46目前在美国和中国正在进行针对白血病和淋巴瘤的I期临床试验。GSK计划于2025年开始在狼疮患者中进行I期试验。
对于此次合作，GSK 首席科学官 Tony Wood 表示：“通过我们在系统性红斑狼疮和狼疮肾炎方面的工作，我们越来越了解 B 细胞驱动疾病的潜在驱动因素。CMG 1A46作为一种针对深部 B 细胞耗竭的新型治疗选择，提供了令人兴奋的潜力，我们很高兴能够继续推进，以解决狼疮和相关自身免疫性疾病中未满足的需求。”
恩沐生物首席执行官周桢昊表示：“我们对 CMG1A46 改善自身免疫性疾病患者生活的潜力感到兴奋，并感谢 GSK 加速实现这一愿景。该协议进一步验证了我们专有的 T 细胞接合器平台，我们渴望继续开发新型多特异性抗体疗法。”
02.
“火爆”的多抗
相较于大众所熟知的单抗和双抗，想必有人会疑惑何为“三抗”？
三抗（三特异性抗体，Trispecific Antibodies，TsAbs）拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。三抗不仅能像双抗一样，与靶细胞相关抗原和激活功能细胞的受体相结合，还能够与功能细胞表面的另一个靶点相结合，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性，增强抗肿瘤能力。
三抗一般使用可变结构域基因创建，与双抗相比，具有更广阔的应用空间，可以达到同时桥接并激活免疫细胞，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用；其中，同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关，对靶细胞有着很强的杀伤作用。
目前全球尚无三抗产品上市，根据医药魔方资料显示，截止今年6月，全球共有136款在研三抗药物，其中进入临床研究的有41款。全球三抗药物研发尚处于起步阶段，研究进度最快的处于临床II期（3款）。
根据猎药人俱乐部资料显示，目前全球有超过70家机构或者药企布局三抗药物的开发，默沙东（14款）、赛诺菲（9款）、BMS（5款）、辉瑞（2款）、罗氏（3款）等MNC布局的产品数量达44款，占在研三抗药物数量的三分之一。值得注意的是，布局三抗的企业超过一半为中国本土企业，包括恩沐生物在内，先声药业、百济神州、普米斯、天广实、惠和生物、拓创生物、嘉和生物、信达生物等国内企业均有相关布局。
这种海内外共同角逐三抗的火热局面也体现在了频繁的交易上。今年以来，已有多起关于三抗的重磅合作。
3月，吉利德宣布与Merus达成一项研究合作许可协议，共同开发靶向新型双重肿瘤相关抗原（TAA）的三特异性抗体。根据协议条款，如果吉利德行使其选择权，将负责项目的额外研究、开发和商业化活动。Merus则有权获得5600万美元预付款和吉利德2500万美元股权投资。在所有潜在项目中，Merus还有资格获得高达15亿美元付款，包括额外近期和期权付款、潜在开发和商业化里程碑付款，以及销售版税。对于第三个潜在项目，Merus可能会选择与吉利德50/50分成，以代替未来的里程碑和版税支付。
5月，默沙东与眼科生物技术公司EyeBio宣布达成最终收购协议。根据协议条款，默沙东将通过其子公司以高达30亿美元的价格收购EyeBio，其中包括13亿美元的预付现金和17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。EyeBio的主打候选药物Restoret（EYE103）是一款潜在“first-in-class”的四价三特异性抗体，预计在今年下半年进入关键性2b/3期临床试验。
虽然目前尚未有一款三抗产品上市，但随着技术的优化和研究的积累，已有多家生物药企业通过三抗设计出具有迭代优势的靶点组合药物。期待CMG1A46作为全球首个获批临床的CD3/CD19/CD20三抗产品，能够在激烈的角逐中显示出优秀的临床数据，也期待在MNC的助力下，三抗领域能够加速发展，为患者带来更多可及的疗法。
参考资料：
1.药智头条，《单抗、双抗“热度”未消，三抗已来？》
2.猎药人俱乐部，《三特异性抗体兴起，国内药企撑起半壁江山！》
*封面来源：123rf
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