发际线有救了！脱发“真凶”现原形 腾讯AI立功
11月17日，腾讯宣布了一项AI医学的新进展——通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法，联合研究团队首次解析了II型5a还原酶（SRD5A2）的三维结构，并揭示了治疗脱发和前列腺增生的药物分子“非那雄胺”对于该酶的抑制机制。
SRD5A2是什么？对男性来说它非常重要。有着“人体最强雄激素”之称的二氢睾酮就由它催化而成。而二氢睾酮对于人体的发育和生理活动至关重要，它控制着男性性器官的发育，水平过低将导致男性性征缺陷，水平过高又会导致前列腺增生和脱发。
所以，当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时，可以通过抑制SRD5A2来降低患者二氢睾酮水平。
基于这个原理，非那雄胺（finasteride）作为SRD5A2的高效抑制剂，一直被广泛用于治疗这类疾病。但是一直以来，SRD5A2的结构信息究竟是怎样的，人们始终没有获悉，这也导致SRD5A2催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制SRD5A2酶活的机制并不清晰。
一般来说，“模板建模”（template-based modeling）是目前最普遍的蛋白结构预测手段，但该方法的使用前提是，在人类已知的蛋白结构数据库（即PDB）当中，必须存在和预测的蛋白相似的结构，否则就无法使用。
而SRD5A2因为具有独特的七次跨膜结构，使得其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异，再加上SRD5A2是一类多次跨膜蛋白，这让传统用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法也难以奏效。
所以，SRD5A2长什么样，一直是业界未解之谜。而腾讯AI Lab科研团队这次取得突破，是采用了“从头折叠”（de novo folding）方法来预测 SRD5A2蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。
所谓“从头折叠”，是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法，虽然它不依赖于模板来预测蛋白结构，但根据此前的经验，通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高，难以满足晶体数据解析的精度需要。
为了解决这一问题，腾讯 AI Lab通过对自研的tFold 工具进行三项技术创新，从而实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。
首先，实验室研发了“多数据来源融合”（multi-source fusion）技术，来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。
然后，借助 “深度交叉注意力残差网络” （deep cross-attention residual network，DCARN），能极大提高一些重要的蛋白2D结构信息（如：残基对距离矩阵）的预测精度。
最后，通过一种新颖的“模板辅助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的结构信息加以有效融合，从而大大提高了最终3D建模的准确性。
目前，研究团队已经能将SRD5A2的结构确定为2.8Å 原子级别高精度。而这一结果能直接推进科学家们对体内SRD5A2活性失调引发的各类疾病的理解，进而为基于SRD5A2结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。
据悉，该项联合研究成果已于近日登上了国际顶级期刊Nature子刊《Nature Communications》。论文题为《人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》，由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。