科學人／癌症治療新曙光！不限末期病患使用 圖解4種免疫細胞療法

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2024年6月初，立法院三读通过「再生医疗法」与「再生医疗制剂条例」，让再生医疗有相关法源，可说是再生医疗发展的里程碑。「再生医疗法」中对于再生医疗的定义是指利用基因、细胞及其衍生物，用以治疗、修复或替换人体细胞、组织及器官之制剂或技术。这是否代表，未来人类也可以像电影「X战警」中的金钢狼一样，具有再生能力，伤口可以快速复原？就目前再生医疗技术来说，还无法做到，但已经有很多应用正在发展，未来的医疗可能超越想像。

一般人可能对再生医疗十分陌生，但相关技术已逐步应用在临床医疗。目前治疗皮肤伤口可以利用外泌体减轻发炎、修复，也能利用干细胞促进细胞和血管增生，修补皮肤组织缺损；在关节炎治疗上，可以利用脂肪干细胞或软骨细胞，进行软骨修复，帮助病人改善退化性关节炎；肺纤维化在传统医学上是种 不可逆的疾病，病况只能一直走下坡，但目前研究发现，初期肺纤维化病人施打干细胞后，有机会缓解病程，逆转损伤。

癌症治疗新曙光：免疫治疗

在癌症治疗上，过去使用的方法为手术治疗、化学治疗、标靶治疗以及放射线治疗等，这些治疗方法有其局限性，因此科学家思考是否可以利用身体的免疫反应，让自身免疫细胞对付身体内的癌细胞？经过一系列的研究发现，人体免疫系统会把癌细胞当做外来物予以消灭；癌细胞为了避免被消灭，也发展出自保模式，原本T细胞表面的受体，会抓到癌细胞抗原并吞噬消灭，但T细胞表面同时还有两种蛋白质受体，分别是PD-1与CTLA-4，这两者就像T细胞的开关，可以控制T细胞是否活化，消灭癌细胞。以PD-1来说，如果PD-1被关闭，那么T细胞就可以辨识并消灭癌细胞，而癌细胞为了自保，发展出PD-L1来活化PD-1，导致T细胞无法辨识出癌细胞，癌细胞自然可以逃过一劫。于是研究人员发明了免疫治疗药物：PD-1与PD-L1单株抗体，PD-1单株抗体可以关闭T细胞的PD-1，杀死癌细胞，另一方面利用PD-L1单株抗体抑制癌细胞的 PD-L1，双管齐下，让T细胞顺利消灭癌细胞。

有别于传统化疗标靶药物，免疫治疗药物能让第四期癌症病人延长存活时间，例如过去某些第四期癌症长期存活的比率趋近于0 %，免疫药物发明后，长期存活的比率提升5-10%以上，这已经算是癌症治疗很大的进展。

细胞治疗：自身癌症，自己消灭！

除了免疫药物，免疫治疗第二个途径就是细胞治疗，目前治疗癌症常见的细胞治疗包括：自然杀手细胞（NK）治疗、细胞激素活化杀手细胞（CIK）治疗、树突细胞（DC）治疗、T细胞治疗，与时下最热烈讨论的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等等。

癌症可以区分为实体肿瘤跟非实体肿瘤，实体肿瘤就是可以看到一颗颗肿瘤，像是肺癌、大肠癌、肝癌等，而非实体肿瘤就是白血病与淋巴瘤。

2010年，美国宾州大学治疗了一位罹患急性淋巴性白血病的小女生，经过所有的标准化疗药物后，被认定治疗无效；原本准备迎接死亡的她，接受了实验性质的CAR-T细胞治疗后，顺利活了下来，成为CAR-T细胞治疗第一个成功案例。后来发现，这个疗法对于呈现CD19表面抗原的弥漫性大型B细胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病，特别是末期病人，有良好的治愈率，从原本的一、两成，提升到四到六成。

CAR-T细胞治疗的原理是针对癌细胞表面呈现的CD19抗原，它可以专注地杀光表面呈现的CD19抗原的癌化淋巴球B细胞，所以在非实体瘤的表现效果较好。但实体肿瘤的基因变异性较大，基因突变的型态更复杂，无法用简单的细胞治疗就能杀掉所有癌细胞。所以对于末期晚期的实体瘤，目前尚无法单做细胞治疗就根治，而是需要合并其他治疗方法例如免疫药物、标靶治疗、化学治疗、放射治疗、热治疗，才能延长存活或根治。其他如NK、CIK、DC等细胞治疗方法，详见下方〈一图看懂〉。

科学绘图/江匀楷。图撷自科学人杂志

虽然再生医疗还处于萌芽期，但在癌症治疗上已有很大的改变。在一些癌症末期病人中，透过细胞治疗，合并各种标准治疗及辅助治疗，有机会让病人延长生命，还能提升生活品质，让癌症不再是令人闻之色变的绝症。（整理 / 林又旻）

【医师答客问】

疑惑1：细胞治疗会有哪些副作用？

非专一性的细胞治疗，像NK、CIK这类治疗副作用不明显，主要是轻微发烧，通常在一、两天会退烧。

副作用较明显的通常是专一性的细胞治疗，跟T细胞治疗相关较容易产生免疫风暴，或称细胞激素释放症候群，通常症状是忽然高烧，也会出现血压突然下降、血氧下降，伴随呼吸困难，感觉快要休克等症状，此时需要使用类固醇治疗。如果是CAR-T造成的免疫风暴，可使用治疗类风湿性关节炎的单株抗体Tocilizumab进行治疗。一般来说，若病人低烧37、38℃，且在一、两天退烧，代表预后较好。

T细胞相关免疫反应还有「神经毒性症候群」，会使病人脸部或表情僵化，有些则是不讲话或无法与人对话，神情呈现呆滞状态，也有病人暂时性失明，这是因免疫反应过强，伤害神经所导致的副作用。

整体来说，非专一性的细胞治疗的副作用机率很低，机率上每100个病人中，仅有不到3-5个可能产生免疫副作用，而T细胞相关的治疗则高一点，例如CAR-T的免疫副作用可能高达40-50%，但是有方法可以及时介入并缓解。

疑惑2：可以用别人的细胞进行细胞治疗吗？

目前法规还不允许异体细胞进行细胞治疗，但在实验室已有相关尝试及临床实验正在进行。使用异体细胞是因为长期癌症治疗病人身体较虚弱，免疫细胞表现通常较差，若能从亲人或捐赠者中提取强壮健康的免疫细胞再打回病人体内，比抽取病人的免疫细胞效果好，目前数据显示，引起的免疫风暴也比想像中低。

疑惑3：罹癌末期才能进行细胞治疗吗？

在「再生医疗法」立法之前，「特管办法」规定，癌症的细胞治疗只能用在晚期末期、或是一二期病患经标准治疗无效后才能进行；但是「再生医疗法」改成了不限癌别及期别，这对病人来说是一大福音！

现行细胞治疗是使用病人自己细胞，若是病人状况太差，例如整天卧床、大量腹水腹痛吃不下、肺积水、长期化疗造成恶病质、肝肾功能衰竭、意识不清等，其体内免疫细胞也会较虚弱，预后也不好，就不要勉强进行细胞治疗。但如果病人身体素质很好，例如活动力佳、可以跑步游泳、打球等，即便是第四期，仍可尝试细胞治疗。因此，是否进行细胞治疗，取决于病患的整体综合表现，而非单就期别做思考。

细胞治疗有个特性就是：及早做！趁身体状况好的时候进行，较能帮助控制病情。虽然不一定能根治癌症，但诊断后及早介入，似乎比较能看到存活效益，这也就是为什么「再生医疗法」取消期别限制，是基于临床经验的结论。依照过去使用免疫、标靶药物的经验，一开始限制在第四期或复发转移，因为这类病患容易面临无药可医的瓶颈，需要新药介入，后来发现成效不错，所以提早到第三期进行治疗研究和应用，发现也有很好的效果，然后就不断往前期推展，在第一期手术前后，若给予免疫药物或标靶治疗可有效减少复发率。同样的脉络，目前也可能发生在细胞治疗上，因此法规才会放宽。

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（本文出自2024.07.31《科学人》网站，未经同意禁止转载。）