遇阻！“医药一哥”PD-1组合疗法收CRL 赴美上市进程延迟

财联社5月17日讯（记者 何凡）一则美国FDA完整回复信（CRL）令韩国HLB-LS公司股价暴跌近30%，而后者正是恒瑞医药（600276.SH）PD-1组合疗法用于治疗肝癌适应症的海外BD合作伙伴的母公司。恒瑞医药今晚公告表示将积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请。实际上这并非首个收到过CRL的国产PD-1产品。行业专家对财联社记者分析认为，收到CRL意味着该组合疗法在美国上市的程序延迟，但若在规定时间内完成整改就可重新提请上市。

今日晚间，恒瑞医药公告称收到美国FDA关于注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查。公司计划积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请。

2023年10月17日，恒瑞医药表示，其将PD-1组合疗法用于治疗肝癌适应症有偿许可给韩国上市公司HLB Inc的美国子公司Elevar Therapeutics，后者将获得除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化的独家权利。该公司于2018年就开始与恒瑞合作推进Rivoceranib（即阿帕替尼）联合卡瑞利珠单抗用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心Ⅲ期临床研究。

Elevar Therapeutics的母公司HLB-LS今日在官网上公告收到了肝癌新药FDA上市申请审查结果，据HLB-LS董事长在YouTube上解释的详情显示，FDA在CRL中主要强调了两项内容，其一在CMC审查中被指出了问题；其二由于旅行限制问题，FDA无法对俄罗斯和乌克兰的临床试验中心进行现场审查。HLB-LS董事长同时表示，这些问题并不是根本性问题，会与恒瑞医药迅速协商，以尽快修正问题，以便用最快速度获得批准。

但二级市场上HLB-LS股价暴跌29.96%。

据悉，卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。临床研究结果表明，“双艾”组合（即PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合）一线治疗晚期肝癌中位总生存期达22.1个月，死亡风险显著降低38%。

行业专家李长城在接受财联社记者采访时表示，CRL很重要，收到就意味着恒瑞PD-1组合疗法在美国上市的程序延迟了。CRL相当于提出了需要整改的地方或措施，指出了专业问题进行整改。另一方面说明该疗法研发已经比较规范，接近或者达到了相关要求，理论上来说，恒瑞根据回复，在规定时间内完成整改后就可以重新提出上市申请。

财联社记者注意到，君实生物-U（688180.SH）的PD-1产品也曾在出海过程中收到过CRL。

根据公告，2022年5月，君实生物的特瑞普利单抗上市申请收到FDA的CRL，FDA要求进行一项质控流程的变更，君实生物认为这一变更较容易实施；同时FDA称待完成的现场核查因疫情相关的旅行限制而受阻，具体现场核查时间另行通知。

2022年7月，君实生物重新提交了特瑞普利单抗的上市申请并获FDA受理，最终在2023年10月获得FDA正式批准上市。