桓玄西逃至江陵回到老家。他在自己的大本营收集兵士，得到二万多人，船只器械等都很充足。这时他一扫败逃的阴霾，胆子又壮了起来。自言道“我乃大楚皇帝，这些西楚将士们世受我家厚恩，今番我重整旗鼓，带领他们前去征战，定能扭转乾坤，复我社稷！”于是挟晋帝整众顺流东下，时又刮西风，楼船蔽江，如同水上坚城般向前推进。桓玄信心满满，不可一世。五月上旬，与刘毅之军相遇于峥嵘州。
刘毅与刘道规等一路克复城池，增兵添将，统众亦不过八千。面对着二万多大军，从未历经过的阵容，诸兵士人人面怀惧色，连刘毅都不由得有些胆怯，大家商议破敌之策。当时刘裕令刘毅为诸军总指挥，然刘道规与何无忌等共预建义，名望又都不在刘毅之下，但凡战阵之前刘毅都要与他们商议后再行定夺。
刘毅率先说道“敌方两万多大军，桓玄又亲来，我军军士人人惊恐，怕难以一战啊!不若退还寻阳再做打算。”道规说：“绝对不可！彼众我寡，如果我们畏懦不进，必会为敌所乘，即使能至寻阳，也难以固守！桓玄虽窃名雄豪，已是数败之余，众无固心。决机两阵，将雄者克，不在众也。昔光武昆阳之战，曹操官渡之师，皆以少制多，大家共所闻。我虽才不及古人，但亦不甘示弱。”言毕刘道规带自己部下先进。
正行驶间，刘道规忽然看到旗帜转向，原来是风向变了，大喜道“有了！”当时兵船都备有硫磺硝石等燃火用具，只是数量不多。于是刘道规就选出十余只船，将火石等都集中到这些船上，令敢死士数十人驾驶，准备火攻。勇士们驾驶十余只船顺风猛往前冲，刘道规与何无忌、刘毅、孟怀玉孟龙符兄弟带众继进。看着近敌船了，将船点燃，冲向敌船。勇士们跳入水中游到了自己的军船上。敌船纷纷起火。刘道规等趁势急攻，晋军又取燃烧之船的火种，点燃火箭火把，射向扔向未燃之敌船。火借风势越烧越猛，瞬间成了一片火海。
桓玄部众虽多，经年不习战斗，桓玄又在楼船之侧准备一轻舸以准备失败逃走，因此众人斗志不固。在火势与兵势的猛烈攻击下，桓玄军队迅速落败。激战之际，孟怀玉一箭射中了桓玄所乘之楼船的旗杆，主帅旗落下，更让桓玄心惊胆裂。此时已大战一个多时辰，红日西沉。桓玄战船多数被烧毁，所统兵士死于锋镝者，死于烈火者，死于溺水者，遍江皆是。江水因之流速减缓。可怜桓玄生前最后一战败得如此之惨，多年经济一夕成空！他恨恨地叹道“悔不听夫人之言，使奴辈养成势力。”桓玄单身乘轻舸带着晋帝逃走。时晋军军中有令，不得妄射桓玄逃船，怕误伤了晋帝。晋军只能追击，不及而返。
桓玄得以逃回到江陵。桓玄怕追兵不日来临，想到桓希还保有着汉中地，便决定投奔汉中。他连夜布置处分，准备出发时，想不到因为自己的失败使得城中人心大乱，不少人聚集起来攻击桓玄。司马德宗趁乱逃离桓玄，桓玄来不及寻找，于乱中慌忙带家属与亲信百余人乘马狼狈出城。在出城门时，还有人在暗中拿刀砍玄，伤腿及马腹。赖卞范之等部下拼死相救，桓玄才得以出门。经此一番阵乱后，桓玄身旁随从只剩数十人了。
这时桓玄参军毛修之忽然说道“我已送信与我伯父毛璩，他希望陛下能够入蜀，再夺天下。估计他所派出迎接我们的人现在已经在路上了。”当时益州刺史毛璩镇守着蜀地。毛修之因精通音律为桓玄所善，跟随桓玄多年。桓玄听后大喜，帝心不死的他，心想蜀地富裕，强于汉中数倍。即便不能称霸天下也能割据称雄，便欣然应允。夫人刘灵玉趁毛修之不注意时向桓玄耳语道“你此时已经一无所有，有亲不投却要托身异姓，恐怕死在旦夕！我看那毛修之脑满肠肥，贼眉鼠眼，估计是想拿你的头去请功。”桓玄不听，“他跟我多年，我待他不薄，不会背叛我的。”收拾一番后，桓玄一行人来至江边上船。
船行至枚回州，碰巧遇到一支有百余人的船队。毛修之说道“是我伯父派我侄儿毛佑之前来相迎。”桓玄心喜过望。两方船队逐渐靠近，忽然毛修之跳入了水中，游到了毛佑之的船上。桓玄正自不明所以之时，毛佑之已经下令众人往桓玄船只上射箭。一时箭如雨下，桓玄随从一个个倒下，卞范之身中数箭倒入水中。桓玄正惊慌之际，看到一支箭正往其子桓昇身上飞来，已离身很近，挥刃拨开已来不及。危急时刻，他一下子扑了过去，用身子为儿子挡了一箭。桓昇大哭“父亲，父亲，你还好吗？”箭中桓玄肩膀。看箭势紧急，桓玄所宠优伶丁先期、万盖等围住桓玄，以身挡箭，瞬时披矢如棘，尽皆死去。而桓玄也得以带家属数人将船靠到枚回州岸边，登上了州。
毛修之与毛佑之带数十人上岸追赶。很快桓玄等人被围，此时桓玄身旁除了妻子刘灵玉与儿子桓昇，只有桓石康、桓浚、庾颐之三人了。毛修之轻蔑的笑道“皇帝陛下，路走到了头，皇帝做够了没？”桓玄叹道“值此乱世，哪个有雄心的男人不想称王？自古以来，成王败寇。成，为人称颂；败，为人唾骂。自然之理也。天要亡我，我亦无可奈何！只是想不到我养你多年，却在我危难时刻背叛我！今番我命该绝，希望你能看我这几年待你不薄的份上，向司马皇帝求情饶我幼子一命！”毛修之说道“我把你儿子交给皇帝，能不能活，那得看他的造化了！”说完便向冯迁使了个眼色。