在抗战中，面对因国民党顽固派的包围封锁而造成的严重经济困难，向全党发出了开展大生产运动的号召，要求边区军民“自己动手，丰衣足食”；抗战后期，陈云受命从事财经工作，积累了丰富的财经工作经验
国共合作初期，根据规定，国民党政府每年提供给陕甘宁边区一大批抗日经费，这些经费和国内外的友好人士的捐赠合在一起，成了边区政府的主要收入来源。如1939年边区政府全年的财政收入为880余万元，其中来自国民党政府的拨款为790余万元，约占全部收入的90%。1940年为726万元，加上海外侨胞的捐款30余万元，占边区政府全年财政收入的一半。这极大地减轻了边区人民的负担，边区各项生产事业恢复和发展得很快。
皖南事变后，国民党政府停止了财政拨款，并对抗日根据地实行严密的军事经济封锁，边区外援全部中断，日本侵略者也加大了对抗日根据地的军事进攻力度，边区内部又发生严重的水、旱等自然灾害，加上随着战争形势的发展，不少国统区的进步人士纷纷来到延安，使得边区的非生产性人员一下子激增起来，边区老百姓的负担由此也日趋沉重起来。陕甘宁边区只有140万老百姓，生产条件又不好，要负担10万非生产性战斗人员和党政事业人员的日常支出，压力是很大的。再加上一些征收公粮税款的工作人员态度粗暴和方法简单，不少人对边区政府的不满情绪日益发展起来。一次，清涧县一位农民被雷电击死，其妻早就对公粮负担沉重有不满情绪，便借机辱骂边区政府和，被当作反革命分子押到延安受审。1941年6月，陕甘宁边区政府在延安小礼堂召开边区各县县长联席会时，正值天降大雨。突然，一声剧响，会场被雷电击中，靠着柱子坐的延川县县长李彩云触电身亡。
此事很快传开了，延安城议论纷纷。有一个老农说，雷公也不长眼睛，劈个小县长算啥？咋没把老毛劈死！这两件事后来都传到那里，他对群众的不满和怨言，给予了充分的理解。一方面，他做了耐心的工作，亲自接见了那位老妇，让当地政府给予其优待，并要求进一步调查了解农民负担情况。另一方面，他说：群众不满意，说明我们的工作没有做好，骂几句娘，有什么不可以？老百姓有困难，国民党又封锁，怎么办？还是要自己动手，丰衣足食！于是有了“大生产运动”的发动。
对于当时的困难情形，曾指出：“我们曾经弄到几乎没有衣穿，没有油吃，没有纸，没有菜，战士没有鞋袜，工作人员在冬天没有被盖。国民党用停发经费和经济封锁来对待我们，企图把我们困死，我们的困难真是大极了。”面对困难，是“饿死呢？解散呢？还是自己动手呢？饿死是没有一个人赞成的，解散也是没有一个人赞成的，还是自己动手吧”，于是他向全党发出了开展大生产运动的号召。
大生产运动开展之初，各地反应不一。有些干部和战士对生产运动的重要性认识不足，认为参加革命工作就应该到前线去打日本，只有那样做才是光荣的，而在后方从事生产则不很名誉。正如指出的那样：有的女同志不愿嫁经济工作者，认为他们不大名誉，与其嫁一个骡马队长，不如嫁一个政治干事，才算不辱没了她。
对此，指出：在抗日战争的特殊情况下，“由于是农村，由于是经常被敌人摧残的农村，由于是长期战争的农村，部队和机关就必须生产。由于是分散的游击战争，部队和机关也可能生产。”又说：“为了支持战争，为了对付敌人的‘三光’政策，为了救济灾害，就不能不动员全体党政军民，一面打击敌人，一面实行生产。”“不但要组织农民生产，而且要组织部队和机关一齐生产。”如果不进行生产，发展经济，“我们就只有束手待毙。”因此，必须开展大规模的生产运动，发展根据地的经济建设，才能解决这个问题。开展大生产运动，“是目前这种特殊条件下的特殊产物，它在其他历史条件下是不合理的和不可理解的，但在目前却是完全合理而且完全必要的。”朱德也提出，要大家做好“革命家务”。
各根据地军民积极响应中央和的号召，普遍开展了大生产运动，最终“渡过了困难”。着名的三五九旅在旅长王震的带领下，来到了荒芜人烟的陕北南泥湾，大搞开荒生产运动。其他部队也相继开展大生产运动。在发动群众生产方面，陕甘宁边区发起了“吴满有运动”和“赵占魁运动”，掀起工农业生产。到1942年底，边区党政军学各部门经费自给率已达到一半以上，资产积蓄达5亿元左右。到1944年，边区的经济状况进一步好转，财政收入中取之于民的部分只占31%。三五九旅不仅实现了粮食和经费的全部自给，而且还积存了1年的储备粮，做到了“耕二余一”，并第一次向边区政府上缴公粮1万石。全边区1945年仅向农民征收公粮12万担。
大生产运动的意义是十分重大的。它是中国在战争条件下所进行的一次成功的经济活动。大生产运动的开展，不仅大大缓解了军民、军政矛盾，使领导的革命力量和地区度过了严重的经济困难时期而走上了坚实发展的道路，并且积累了领导生产的丰富经验，培养了一批经济专家和领导干部，为新中国建立后的经济建设做了一些准备。
对大生产运动坚持独立自主、自力更生的原则始终给予高度评价。认为：封锁这件事，除了它的消极的坏处一方面外，还产生了一个积极的对于大生产运动的成功经验，那就是促使我们下决心自己动手，而其结果则居然达到了克服困难的目的，学得了经营经济事业的经验。
在党的“七大”上，说：“我们要感谢何应钦，他不给八路军、新四军发饷，他这样一困，我们就提出了是解散，是饿死，还是自己动手搞生产的问题。解散不甘心，饿死不愿意，那剩下一条，就是首长负责，自己动手，发展生产，克服困难。”1958年3月，在中央政治局成都会议上，又说：“1942年严重得多，11月还没有棉衣。国民党不发钱，（我们通过开展大生产运动，）还是解决了问题。”他还说过：“我历来感谢何应钦。1937年红军改编成国民革命军第八路军，每月有40万法币，自从他发了法币，我们就依赖这个法币。到1940年时就断了，不来了。从此我们得自己想办法，想什么办法呢？我们就下了个命令，说法币没有了，你们以团为单位自己打主意。从此，各根据地搞生产运动，产生的价值不是40万元，不是400万元，甚至于不是4000万元，各根据地合起来，可能一亿两亿。从此就靠我们自己动手。”
直到1965年6月，在一次谈话中仍指出：“国民党断我们的饷，断我们40万大洋不发。1941年冬天，天冷了，没有棉衣，我们下命令自己想办法，还不是一个月就解决了。”
陈云积极响应中央的号召，亲自参加到大生产运动中去，并在这一过程中获得了领导经济工作的丰富经验。他在出席陕甘宁边区政府组织的会计人员训练班开学典礼时，号召大家要做一个“革命商人”，指出：现在革命已进入这样一个阶段，主要任务是组织人民生产，促进抗战胜利，如果我们能解决群众的吃饭穿衣问题，我们就能成为群众的领导者。一个革命的商人，就是一个十足的革命者。
在组织部内，大生产运动刚发动时，陈云就积极带头参加积肥运动。开始时，有些人嫌脏，不愿挑大粪。陈云就主动带头作表率，挑起了大粪，还高兴地说：“大粪是香的”。看到听者迷惑的样子，他耐心地解释道：“将来把大粪去培养出新鲜的蔬菜和瓜果，不是会变成香的吗？”消息传出后，组织部的大生产运动红红火火地搞起来了。后来，陈云深有感触地说道：“在抗战初期，何应钦不给我们发钱，向大家提出两条，一是解散，一是搞生产。结果想出了办法，开展大生产运动，大家都吃饱穿暖了。”
由于对边区的财经工作很不满意，曾批评说：讲经济学的，却不能解释边币和法币。于是，派曾在白区负责党的活动经费筹集与管理工作并取得很大成绩的陈云去领导边区的财经工作。
1944年3月，中央任命陈云为西北财经办事处副主任。由于主任贺龙主要忙于军事工作，因而西北财经办事处的工作实际上是由陈云主持的。他以提出的“发展经济，保障供给”的号召作为财经工作的总方针，认真研究了边区货币贬值的原因，在做了大量的实地调查后，认为要从根本上解决边区的财政经济困难，必须从发展生产着手，同时要尽可能地把边区生产的一些东西运出去，使进出口达到平衡，要减少票子的发行量，搞好节约。1973年6月，他在同中国人民银行负责人的谈话时还回忆说：“在延安的时候我们研究边币对法币的关系，你(指乔培新，乔时任中行副行长)那时是货币发行处处长，崔平同志是兑换所主任，那时每星期都要开会研究盐的价格和运费。”
陈云十分注意保持边区经济的出入口平衡。当时，边区最缺的是布匹和棉花，惟一能往外运送的东西就是盐。陈云曾花大力气主抓了这项工作。那时，边区没有现代化的运输工具，主要靠老百姓的毛驴。但是，由于任务大，要求急，毛驴的死亡率较高，老百姓很有意见。陈云经过调查研究，及时进行了调整，改收运盐代金，从而解决了长途运盐的难题。
为了从国统区尽量多地收购棉花，陈云经过周密考虑，决定运用价格杠杆、大大提高棉花收购价格等经济手段，来完成任务。这一招十分有效，不少封锁边区的国民党军队常常是连排长亲自带整连整排士兵背棉花到边区来，有的一夜背三趟，使我们能在短短的两个月内就能收购到优质新棉百余万斤。而国民党政府的采购计划虽只有60万担，但由于开始时价格过低，却长时间收不到棉花，不得已提价收购，仍无法完成。为维持出入口平衡，我方则大幅度提高盐价。开始时，国民党还迟迟不肯就范，经不住长期严密封锁，国民党只好向边区高价购盐。
在金融市场动荡时，陈云及时利用有利时机吞进黄金、法币。如外面金价、物价上涨，法币贬值时，边区就提高出口货物价格，出口黄金，买进法币，物资暂时少进。法币紧缩、价值提高时，边区再将低值进口的法币抛出，买进物资和黄金，始终掌握进出口贸易的主动权。
陈云还十分注意从各方面研究和了解市场情况，曾多次带领身边的工作人员到枣园的党中央图书馆，查阅国民党地区发行的各种报纸、杂志和书籍中有关西北盐业及花纱布的产、供、销资料，指导编印《西北盐业资料汇编》及《西北花纱布资料汇编》二书，送解放社印刷厂各印300册，分发有关干部学习参考，使大家开阔眼界，增长知识。陈云指导编印的《经济消息》半月刊，是革命根据地铅印出版最早的经济报刊，主要是从订阅国民党统治区的各种报刊上摘选财经资料和行情变化讯息，提供业务部门干部参阅，并送中央领导同志研究。创刊前，陈云亲到解放社查阅资料，看到有用的材料，便立刻交代采用。从1945年1月23日到9月29日，共出版了30期，开始仅印100份，后增至200份。
为防止物价过快上涨，陈云要求金融部门少发票子。他主张对金融秩序进行整顿，强调金融部门要为农业、轻工业生产服务，要通过发放农贷、轻工业贷款来支持农业、轻工业的发展。他曾打过一个浅显的比喻，说明市场对票子有一定的容量，票子发多了，生产东西少，票子必然贬值：用一满杯子水和几块木头做例子，把木块放到水中，水就会溢出来。原来票子在市场中保持一定的平衡，你多加了票子，打破了旧的平衡，水溢出来又达到新的平衡，但水跑了，票子不值钱了。
为防止金融部门在大发票子之后又大大减少边币发行，影响生产的发展，陈云要求金融部门随着生产发展，还是要发行一定数量的票子，贷款给工业，投资工业支持农业。结果，生产发展了，税收增多了，票子也回笼了，财政也就随之好办多了。1942年票子发行增加近4倍，物价上涨也近4倍；1943年比1942年发行票子增加了13倍，物价上涨近20倍；1944年比1943年只增加了两倍，1944年下半年物价就趋于稳定。
但是，陈云不是一味机械地保持物价稳定。他认为，战争时期物资缺乏，各国无不是采用通货膨胀的手段，我们也不应放弃运用这一工具。边币在边区内流通市场上是独立的，但不能到边区境外使用，不如法币腿长。边区流通市场中实际有边币又有法币，法币约占65%左右。我们承认法币的优势，并且加以利用，手中要掌握一定数量的法币，保证兑换给进口必需品的外商，但又不能过多，以免边区人民承担法币通货膨胀带来的损失。国民党政府发行的法币有美国支持，而边币只靠自己的力量，因而边币要求稳定在物价上是不现实的。但是，争取边币的通货膨胀程度和法币的通货膨胀程度大体持平。在国民党统治区黄金市场价格波动时，我们可从收进、抛出当中赚收差价，但国民党政府规定黄金不准在市场上作货币流通，因此，不能抵作外汇，积存多了会影响周转，有时还要推到敌后换货。这些问题，如不能正确处理，就会带来盲目性，甚至带来损失。经过周密计算和长期考察，陈云确定了边币和法币的兑换比率，从1944年开始维持在2∶1。
为做好金融工作，陈云每周都要召开一次银行工作例会。经常参加的有边区财政厅厅长南汉宸、贸易总局局长叶季壮、西北财经办事处秘书长曹菊如、边区银行行长黄亚光、土产总公司经理喻杰、贸易总局副局长范子文、西北财经办事处工业组组长陈郁、留美经济学家王思华、经济学家丁冬放、边区银行研究室主任苏子仁、晋绥区的白如冰等。通过讨论，集思广益，作出决策。
陈云在西北财经办事处工作了一年半左右时间。他坚决贯彻党中央的方针，创造了以发展生产为中心的财经工作方法，取得了出色的成绩，为边区的财政经济建设提供了有益的经验，得到了以为核心的党中央的充分肯定。1945年5月，陈云在七大上做了一个重要发言。根据自己从事财经工作的深刻体会，提出进城后一定要保存机器，为中国夺取政权后恢复和发展生产提供有利条件。他指出：“一到城市里面，千万不要把机器搞坏了，那时候机器是我们恢复经济的本钱。如果没有机器，我们恢复经济就很困难。”陈云的这一远见卓识，得到了的高度赞扬。5月24日，在作关于七大的选举方针时说：“陈云同志讲不要打烂机器，搞大工业我们相当生疏。为什么这次大会提出不要打烂机器这样一条呢？因为我们在这方面还没有知识，从前没有知识就打烂过。我们进过城，把玻璃打烂了，把机器也打烂了，因此才提出不要打烂机器的问题。”由此，认为陈云懂经济，并提出在选举时不一定要求每个人都通晓各方面的知识，通晓一个方面或几个方面的知识就行了，把这些人集中起来，就变成了通晓各方面知识的中央委员会。在心目中，陈云很显然就是一个通晓财经和党的组织工作的不可多得的重要领导人。5月31日，在作大会总结时，又说：“我当了几十年员，过去没有学会搞经济这一条，没有学会就要承认，现在就要学。陈云同志讲，进了城市不要打烂机器，这就有一个学习问题，不学会还是要打烂的。抓到机器，抓到工业以后怎么办？这不是一件容易的事情，是一个重要的问题。”
后来，陈云又在总结西北财经办事处工作经验的基础上，组织人撰写了一本关于边区财政经济建设问题的小册子。文章中的一部分内容经修改后，以毛的名义发表了，后来收入在《选集》中。
在西北财经办事处的这一短暂经历，对于陈云来说是极为重要的，为他后来到东北地区负责财经工作，成功接管沈阳，为其他地区创造了接管大城市的成功经验；同时也为建国后他在长期全面负责财经工作中，取得稳定物价斗争的胜利以及尽快恢复国民经济，领导资本主义工商业的社会主义改造，探索经济体制改革，提出适合中国情况的经济发展方针等等，打下了重要的基础。