公元前238年，秦王政铲除了丞相吕不韦和长信侯嫪毐集团，开始亲政，周密部署统一六国的战争。李斯、尉缭等协助秦王制定了统一全国的战略策略。
秦在发动攻赵之前，即依李斯、尉缭之谋，以间谍挑拨活动，挑起燕赵两国之间的战争，待燕赵战起，秦国即借口援燕抗赵，开始对赵进攻。秦军从西面、西北面、南面三路攻赵，但把进攻的重点指向赵国南部，以陷赵军两面作战、腹背受敌的困境。秦始皇十一年冬，燕赵两国正在酣战之际，秦派王翦率军进攻太行山之战略要地阏与，使这个早为秦国垂涎的战略要地一举被秦拔除，从而打开了从西面进攻邯郸的通道。秦杨瑞和军进攻韩阳（阏与之北），也顺利攻克，这样邯郸的西北方向即失去了屏障。秦桓龁军从南阳出发，攻占邺邑所属之安阳。至此，秦军已推进到邯郸之南，仅与赵都邯郸相隔一条漳水和少数城邑。各路秦军虽有30万之众，但由于受到赵20万大军的顽强抗击，在攻占上述地区后，即被阻于现地。后来，经过连续作战，秦始皇将原来由南北3支攻赵部队，编为1个独立作战单位，由桓龁统率。
秦始皇十三年（公元前234年）这个新编部队，再度向赵南部进攻。桓龁避开正面渡河，改由漳河下游渡河迂回赵扈辄军的侧后，攻击邯郸东南的平阳。两军于平阳展开交战，赵军被击破，被斩10万人，赵将扈辄阵亡。赵王启用北部边疆名将李牧为统帅。李牧军曾歼灭匈奴入侵军10万之众，威震边疆，战斗力最强。李牧率军回赵，立即同秦桓龁军交战于宜安肥下地区，给秦军几乎全军覆灭的沉重打击，只有统帅桓龁带领少数护卫突围逃走。韩国在七国中为最小，而所处地位却最重要。它扼制秦由函谷关东进之道路，秦要并灭六国，必须首先灭韩，因而形成了秦韩两国间的连续战争，经过秦国的多次打击，韩的土地日渐缩小，韩于是向秦表示愿为藩属。秦始皇十七年，韩王安九年（公元前230年），秦为彻底灭韩，派内史腾率兵再度对韩进攻，韩无力抵抗，内史腾指挥秦军攻克韩都，俘虏韩王安，把所得韩地改建为颍川郡。这样，韩成为当时六国最先被灭亡之国。
秦始皇十五年，赵王迁四年（公元前232年），秦又出动南北两路大军对赵进攻。赵军统帅李牧决定先集中兵力，打击北面来犯的秦军，取胜后，再攻击南面的秦军。李牧指挥的赵军机动灵活，风驰电掣，先给进攻番吾的秦军以沉重打击，跟踪追击，驱逐秦军退出赵境，立即回师南进，声势所及，锐不可当，漳河沿岸秦军闻讯，不战而走，上党等地秦军也纷纷撤退，不敢应战，秦军第3次大举进攻失败。赵军虽然在李牧统率指挥下，一再战胜，可是兵力损失后难以补充，单凭现有兵力无法对秦持久作战，必须立即寻求外援。而这时楚、魏业已削弱，燕、赵关系欠佳，只有联齐，争取齐国人力物力的支持，才能与秦相抗衡。秦也察觉赵的这一企图，立即派遣一批策士到齐进行游说活动，极力破坏齐、赵的联合，孤立了赵。秦则不失良机，接着发动又一次大规模的进攻。
秦始皇十七年，赵王迁六年（公元前230年），赵发生特大旱灾，秦就于次年再度发动对赵大举进攻。秦军派出南北两路大军并抽调一些少数部族兵参加作战，赵军则在大将军李牧、副将司马尚指挥下，继续对秦军作战。秦军虽经苦战，但胜负未分。秦王和他的谋臣认为秦两次伐赵均被李牧所阻，都深感在军事上无法取胜，遂改用反间计，不惜重金收买赵国内奸赵王宠臣郭开在赵王面前造谣诬蔑李牧、司马尚企图谋反。赵王竟不加分析即轻率罢免了李牧、司马尚，改任赵葱、颜聚为赵军统帅，并错误地将名将李牧杀害。
赵王迁由于中了秦之反间计，为秦灭赵铺平了道路。赵葱不是王翦的对手，很快被秦军击败，赵葱被杀，颜聚收拾残兵退回邯郸勒兵固守。内奸郭开被秦收买，甘心为秦效劳，多方劝赵王投降。赵公子嘉则坚决反对，主张战斗到底，率领宗族、宾客参加了首都邯郸的保卫战。但赵王丧失斗志，任由内奸郭开摆布，竟下令开城向秦军投降。
秦国攻下邯郸后，赵国灭亡，公子嘉逃到代地（今河北蔚县东北）称王，是为代王。前222年秦将王贲攻代，代灭，公子嘉自杀（或说被迁西戎）。建国250多年的赵国最终灭亡。
赵被秦灭亡后，秦即想南下灭楚，但中间尚相隔一个魏国，魏此时虽然已只剩国都大梁附近的一些城邑，但终属秦进军楚地之障碍，于是决定先灭魏，再伐楚。本来魏处于“天下之枢”，具有优越的战略形势，但由于战争频繁，大量削弱了魏的实力。多年来，在强秦的进攻下，节节败退，不断割地求和，魏国大河以北领土被吞食殆尽。
秦始皇二十二年，魏王假三年（公元前225年），秦派兵进攻魏国首都大梁。秦战地统帅王贲认为大梁城垣坚固，很难在短期内攻拔，于是引大沟之水冲灌大梁城，经3个月战争，城垣崩塌，魏王假出降，被王贲所杀，魏国灭亡，秦以其地建为东郡。