刘备以许诺以南郡为跳板攻取益州而不去染指交州而借得整个南郡之后，公元210年，孙权命步骘为交州刺史，步骘领兵赴任，到达交州后，交趾太守士燮率众归降，随后又向苍梧郡进发，苍梧郡太守吴巨投降，而步骘因为吴巨与刘备关系很好便杀了吴巨以绝后患，这样，孙权便控制了整个交州。
虽然孙权得了交州，但想想赤壁之战自己出力最大，而整个荆州基本上都被刘备所得，自己还又搭上了亲妹妹，想想便恼火，于是，孙权便传令在驻军在巴丘的周瑜返回商讨军事。
周瑜接到传令后即刻赶往丹阳。
此时周瑜身染病疾，又加上攻打南郡时中的箭伤至今未愈，因此面容十分憔悴，以致孙权见到他大吃一惊，“公瑾，你这是怎么了？”
周瑜咳嗽了几声，道，“主公，我偶感风寒，又加上箭伤未愈，因此身体十分不适。”
“找医生看了么？”
“看过，正吃着药。”
孙权忽然想起了什么，对外喊道，“卫兵……”
一个卫兵跑进，躬身施礼道，“将军有何吩咐？”
“我听说神医张仲景正在长沙行医，我写一封信，你快马赶到长沙，将张仲景请来为周都督治病。”
“是。”卫兵道。于是，孙权便写了一封信交于侍卫，侍卫快马加鞭向长沙而去。
“多谢主公。”周瑜道。
孙权拉住周瑜的手到书案旁坐下，孙权道，“公瑾，此次把你叫来是和你商量一下我们如何应对刘备的事，却不想你身患病疾，待你病愈后我们再议吧。”
周瑜轻轻一笑，道，“主公有事但说无妨，我这点小病没什么，主公请讲吧。”
孙权叹气道，“赤壁一战我们出力最大，而战果，都被刘备得去了，我还把妹妹嫁给了他，想想我就生气，所以，我就召你回来商量一下，下一步，我们如何与刘备相处。”
周瑜想了想，道，“主公说的没错，赤壁之战，刘备得的好处最大，我们虽然得了交州，但交州太过偏远，要论图谋中原成就大业地理位置不如益州，人言益州有天子之气，且益州易守难攻，而益州的汉中，自古以来又是兵家必争之地，汉中往北有四条古道可穿越秦岭到达关中，从关中往东出潼关可窥视中原，从汉中顺汉水而下可达南阳盆地和江东，往南通剑阁关可达蜀地，可以说控汉中一地可通达四方，当年刘邦就是依汉中之地成就的霸业而建立了大汉天下，刘备之所以要借南郡为跳板想取益州，目的就是要入主汉中，现在想想刘备确实有过人之处。”
孙权思考了一会，道，“益州如此重要，你说我们去取益州如何？”
周瑜激动起来，“主公真有此想法？”
“有，”孙权道，“益州乃他人之地，刘备能去取，我们为何不能去取？”
“好！”周瑜道，“我早有此想法，只是担心主公不应，主公，倘若我们取得益州，主公可派一支军队出子午道取关中，同时派一支军队出丹阳直入豫州威逼许昌，两下夹攻中原一举可定。”
孙权大喜，“好！公瑾，你现在马上回巴丘，从巴丘起兵过夷陵去取益州，我则率军北出豫州，我们两下夹攻，夺取中原。”
周瑜站起道，“在下遵命！”
孙权忽地想起了什么，脸色平静下来，抬手示意周瑜坐下，“公瑾，你坐下，我还忘了你有病在身，待张仲景来为你看完病后再带兵前去吧。”
周瑜急了，道，“主公，既然主公有了这个打算我们就应马上行动，兵贵神速，我这点小疾没事的，咳咳……”
“不，等张仲景回来为你治好病我们再行进军。”
“主公，我真的没事，要么主公可派张仲景到我营中为我诊治，我们不能等，否则刘备抢先出兵益州那就麻烦了！”
孙权点点头，“也对，那，你回巴丘去准备吧，我再派甘宁率五千兵到你营中听你调令。”
“多谢主公，主公，那我就告辞了。”周瑜冲孙权一施礼，转身告退。
周瑜回到巴丘，即刻调集人马、调集粮草准备兵发夷陵。周瑜所驻军的巴丘就是现在的岳阳楼一带，在当时是刘备与孙权的交界地，出巴丘往东北可直达夷陵，然后由夷陵进入到益州地界。当时夷陵属于南郡之地，刘备虽然借得南郡，但夷陵仍由江东管辖，孙权有一支军队在夷陵驻守。
正当周瑜集合好大军准备出兵的时候，周瑜突然病情加重，不得不躺在床上治病。此时张仲景已从长沙赶来，庞统听闻张仲景到，喜出望外，忙引张仲景到屋内给周瑜看病。
周瑜躺在床上，已是十分虚弱，不停地咳嗽。周瑜见张仲景前来，想要起来，张仲景忙制止道，“周将军莫起。”张仲景坐在周瑜床边给周瑜把完脉，问道，“周将军可曾受过创伤？”
“肩窝处中过一箭。”周瑜将衣服解开，箭伤处已经化浓，还在流血。张仲景看了看。
“神医，我这病……没事吧？”
“没事，没事，待我给你开药。”张仲景便出去了，庞统跟了出来，“仲景兄，周都督他没事吧？”
张仲景眉头紧锁，道，“周将军的箭伤没有及时处理好已成破伤风，病毒已入血液恐难救治了。”
庞统急了，拉住张仲景的手，“你不是神医么？你应该有办法治好周都督的病啊。”
张仲景摇摇头，“就是神仙来了也无济于事了……”
庞统傻了，“真的这么严重？”
“破伤风，死亡率是百分之百。”张仲景道，“我给你开几幅药，你为周将军用着，以安周将军之心。”
张仲景为周瑜开了几幅药，然后就告辞走了。
庞统煎好药给周瑜端进屋，周瑜问，“张仲景说了些什么？”
“没什么，”庞统把药递给周瑜，“他说你的病不要紧，给你开了药，喝一段时间就好了。哦，他还嘱咐你要静下心来好好休息，不要劳累了。”
周瑜点点头，“眼下正是起兵攻取益州的时候，我怎么能静下心来呢？士元，韩当率军队赶到了没有？”
“还没有，都督不要急，攻取益州也非一朝一夕的事，我们要等大军都到齐了，再行进军。”
周瑜道，“我是担心刘备抢在了我们前头。”
正说着，甘宁、周泰、陈武、潘璋来到，问候周瑜，周瑜起身答谢他们，“各位将军，我身患小疾没事的，待韩当率军到来之后我们便起兵前行。”
周泰道，“周都督不要过于操劳，要注意多休息。”
“谢谢，诸位将军就先请回吧，备好兵器、车辆，来日我们便出征。”
“是。”甘宁等四人便离开了。
周瑜本想喝几天药病情就会好的，却不料愈加严重起来，有几次都昏迷过去，周瑜自感情况不好，便写了封信留给孙权，对庞统道，“士元，我自感身体不好，恐怕没有机会再去见主公了，这儿有一封信，待我过世之后望士元将这封信交给主公……”
“都督，你没事的……”庞统一阵伤心。庞统自被周瑜聘为从事已有两年有余，周瑜很赏识庞统，无论大小事都要和庞统商量，两个人已成知己，现周瑜病情恶化，庞统心中是万分难过。庞统真希望周瑜好好的，跟着周瑜去攻城陷阵，去建功立业，可是……
周瑜道，“你不要安慰我，士元，我明白我的病情，人生一世总有一死，只可惜我还未助主公完成大业，士元，我知道你有王佐之才，也极力向主公推荐过，这封信，我也是向主公推荐你和鲁肃的表文，你不要丧气，我希望我走之后你能留在江东辅佐主公成就大业，你能答应我么？”
庞统流泪点点头，周瑜笑了。
是夜，周瑜病逝，享年35岁。
庞统扶周瑜灵柩回到庐江周瑜老家安葬，鲁肃与诸葛亮前来吊唁，庞统就把周瑜的遗书交给鲁肃，让鲁肃转交给孙权。鲁肃走后，诸葛亮便打算在庐江小住两天，和庞统吃住在一起，象往日在襄阳一样谈古论今，分析时局。
孔明此来吊唁另一个目的就是将庞统请到刘备的帐下，与庞统一起辅佐刘备。两个人在客店内谈论了一会又来到庐江之边，两个人边走边谈，孔明道，“士元，我已经把话和你讲明白了，我此来的目的一是给周瑜吊唁，二是刘皇叔特意让我请士元兄到荆州去任职，刘皇叔现在是兵张将广又有荆州之地，前途无量，希望士元兄好好考虑一下。”
庞统道，“我现在对辅佐君主已不感兴趣了，倒是很想回到我们在襄阳时的农耕生活，那种平淡、无忧无虑的生活，只有那种生活才能使人延年益寿。”
“你是看到周瑜的病逝有感而发么？”孔明问。
“也不全是，”庞统道，“如果身为大将，就得为主人去冲锋陷阵，如果身为谋士，就得为主人竭尽思虑，劳神伤身，虽搏得了功名，却伤了元气啊。”
孔明有些失望地道，“没想到现在的庞士元与在襄阳的庞士元已截然不同了，想当初我们在襄阳你的志向是多么远大，辅佐一君主，建功立业，可现在……你竟然想回故乡种地了，不理解，不理解啊。”
庞统道，“人生难得一知己啊，我在周瑜手下做事，周瑜对我信任有加，却不想周瑜英年早逝，让我一下迷失了方向。”
孔明沉思了会，道，“这样吧士元兄，明日我就返回荆州，你自己好好考虑一下，无论你什么时候愿意去荆州，我们都将热情地欢迎你，那我就告辞了。”
庞统也不挽留，孔明便回荆州去了。
其实庞统并不是不愿意去辅佐刘备，只是他在等孙权的任命令，周瑜临终前建议他留在江东，他答应了周瑜，他不想做对不起周瑜的事。可是一等等了半个多月，始终没有等到孙权的任命书，等来的却是鲁肃，鲁肃对庞统道，“我把周瑜的信已转交给主公，我也向主公举荐过您，可主公始终没有回话…-”
庞统失望了。他知道孙权是因为自己相貌丑陋而嫌弃自己，在周瑜第一次向孙权举荐自己时就遭到了孙权的冷落，现在看来，孙权确实不是一个心胸宽广的人，是自己认错了人。庞统不由自嘲一笑，“是我认错了人，原想是因为周公瑾的举荐，不忍心驳了他的心愿，却没料到会有这种结果，你们江东人才济济啊，不差我这么一个才学疏浅的人，好了，我告辞了。”
“士元且慢。”鲁肃急道。
庞统回望着鲁肃，鲁肃道，“士元不如去投奔刘备，刘备乃仁义之君，平易近人又志向远大，是个可以寄托之主。”
庞统苦笑了一下，“前些日孔明来江东吊唁时孔明特意邀请我去辅佐刘备，我因公瑾的举荐而婉言辞了他，现在，我又主动去投刘备，这我的脸面往哪儿搁啊。”
鲁肃道，“纵观天下英雄，也只有刘备可以依托，万不可去投曹操，万不可啊。”
庞统一笑，“我自有分寸。”说罢，转身离去。
庞统来到公安，先见过孔明，孔明喜出望处，把庞统安顿好后便来见刘备，向刘备举荐庞统，刘备道，“先前请他他不来，现在倒自己投上门来了，若不是你的举荐，我才不会用他，这样吧，就先让他去耒阳县做个县令吧。”
孔明道，“主公，庞统确实有大才，不可小用啊。”
刘备道，“先试用，以后再提升。”
就这样，庞统便到了耒阳县任了县令之职。到了耒阳县，庞统每日饮酒不理县务，有人告到刘备处，刘备便罢免了他的县令之职，孔明无脸再向刘备求情，便写了封书信传给鲁肃，时隔一个月，鲁肃给刘备来了封信，信中言道庞统乃是百里之才，不可小用，同时，孔明也来向刘备求情，要求刘备重用庞统，刘备这才传令庞统到公安来见。
庞统到了公安来见刘备，刘备亲自出门迎接，对庞统深施一礼，道，“士元，先前刘备有所待慢，还望士元莫要计较。”
庞统慌忙还礼，“刘皇叔言过了，都是士元不好。”
刘备拉着庞统的手来到客厅，坐定后刘备便问庞统，“士元怎么看当今天下情况？”
庞统道，“现观天下形势已成三足鼎立之分，曹操、孙权和皇叔您，虽然北面雍凉还有马超和韩遂，西边益州还有刘璋，但他们都难成大器，早晚必被人吞并。周瑜在世时孙权便命令他率军出巴丘去取益州，只是周瑜不幸病故，否则，益州将属于江东矣。”
刘备大惊，“孙权果有此举？”
庞统道，“千真万确，皇叔，益州之地不但物产丰富，更是拥兵自重之地，因为它四面都是崇山峻岭，易守难攻，特别是汉中，想你先祖刘邦就是从汉中走出而打下的天下，汉中是四通之地，往北出子午谷可掌控关中，得了关中往东可直入中原，届时再令一军岀荆州北上夺取襄樊，两下夹攻，中原可定矣。”
刘备大喜，忙起身冲庞统深施一礼道，“多谢庞士元指数，今后庞士元就为我的军师中郎将，如何？”
庞统慌忙还礼，“多谢皇叔抬爱，士元定当以死效力！”
自此，庞统便成为刘备的军师，与孔明都为军师中郎将，官级平起平坐。