曹丕称帝那年，欲封程昱为三公，不想有人反对，认为曹操攻打吕布时，镇守东阿县城的程昱曾向缺粮的曹操，提供了内杂人肉的粮食，所以不能位列三公。
程昱，出生于公元141年，本名程立，字仲德，兖州东郡东阿，即时下山东省东阿县人。有两子，长子名程延，次子名程武，有一孙名程晓。
程昱斩露头角于东阿县城。其时该县县丞王度，响应黄巾乱军，烧掉县衙仓库，以示与朝廷决裂。城内一乱，许多官吏与民众，便携老负幼逃出城外避难。其时程昱正休假在家，面对此情，他一边组织大家加强自身防护，一边派人去侦察王度一伙动向。
侦察者回报，说王度等人烧了仓库后，因人少不敢固守城中要隘，已出城西，屯驻在离城约五里路的地方，静等与黄巾乱军汇合。程昱即对县中大户薛房等人说："如此看来，王度焚烧仓库，只是为了掳掠财物而已。趁着现在他们在城外，我们马上返城，凭借高固城墙闭门坚守，城内谷米多贮，足够支撑。而王度如无黄巾助虐，难成气候。"
薛房等人觉得这个主意可以，但那些吏民，则死活不从。程昱就差人悄悄骑马去往对面，然后又让他们举火呐喊回赶。程昱与薛房等人便大喊："贼兵攻来了，要活命的快往城内跑啊！"吏民恐惧，悉数归城。王度闻之，带人来攻，但难攻入。因于王度人数不多，程昱组织了一次反击，直打得王度不敢招架，逃之夭夭。东阿由此得安，程昱因此扬名。
公元192年，兖州刺史刘岱与袁绍、公孙瓒和亲。袁绍让妻子居于刘岱处，公孙瓒则派从事范方带兵进驻兖州。不久袁绍与公孙瓒不和，公孙瓒让范方转告刘岱，让刘岱交出袁绍妻子，否则一俟他打败袁绍，就去收拾刘岱。刘岱左右为难，他的别驾王彧推荐："程昱有谋略，能断大事。"
刘岱便召程昱问计，程昱说："袁绍离你近，公孙瓒离你远，舍近求远，不妥。袁绍时下虽弱于公孙瓒，但其拥有道义，因此你不要只顾眼前，不思长远。"后来公孙瓒果然败于袁绍。刘岱上表朝廷封程昱为骑都尉，但程昱以身疾为由婉辞。
刘岱死于黄巾乱军后，曹操兵临兖州，佂召程昱，程昱一口答应。有人疑惑："你拒刘岱，却迎曹操，何故？"程昱笑而不答。
程昱一到，曹操便跟他谈论大事，顿识其才，即任程昱为寿张令（参谋）。曹操因父被杀迁怒徐州时，让程昱与荀彧留守鄄城。不想此时曹操好友张邈叛迎吕布攻入兖州，四周郡县响应，唯有鄄城、范县、东阿三县，在程昱与荀彧的把控下，坚如磐石，从而为曹操保得了东山再起的根据地。
曹操从徐州返还，听荀彧说，程昱少时常梦双手托日的场景，曹操感慨万千，对程昱道："若非程卿之力，吾无所归矣。"便任程昱为东平相，又以"托日"梦境，让程昱将原名中的"立"，改为"昱"。
曹操在与吕布争霸中，数度失利，处于下风，加上其时蝗灾严重，袁绍便派使者游说曹操，让他迁居邺城，共同对付吕布。曹操心动，准备施行。程昱力劝："袁绍怀有吞并天下之心，但其智力不足，难成大事。你去往他处，袁绍会让你做韩信、彭越吗？时下你虽然只拥三城，但有忠心于你的众人协助，霸业可成，希望你三思。"于是曹操放弃袁绍邀约。
汉献帝刘协定都许县后，封程昱为尚书。其时兖州尚未绥抚稳当，便又遣程昱为东中郎将，领济阴太守，都督兖州事。
公元198年，刘备被吕布追打，前来归附曹操。程昱提醒曹操："刘备非池中之物。"建议斩之，以绝后患，但曹操不听。
第二年，袁术欲北上与其兄袁绍勾联，刘备向曹操要兵，表示愿去拦击袁术，曹操同意。闻知此事，程昱即刻赶往曹营阻止，说刘备得兵，必滋异心。曹操如梦初醒，但已追至不及。果然，袁术病死后，刘备转道徐州，杀了曹操所任徐州刺史车胄，举兵背反曹操。
官渡之战开战初始，袁绍大军需要通过程昱所守的鄄城，其时程昱手下仅有七百兵卒，曹操欲派两千援兵过去，程昱拒绝："袁绍为人自大，主公不增兵于我，袁绍不会攻城，如若授兵于我，袁绍必攻，区区三千兵卒，安能抵御十万虎狼？"果然，袁绍不屑鄄城，擦城而去。
曹操惊异程昱此番判断，对贾诩感慨道："程昱的勇胆，超过了战国时期的勇士孟贲和夏育。"
公元208年，曹操南征荆州，刘琮不拒而降。栖居樊城的刘备闻风逃奔东吴求助。当时多人认为孙权必杀刘备，程昱却说："刘备向有英名，且手下关羽、张飞皆是万人之敌，故孙权必会与其结盟。"事后果然证明了程昱的判断。
荆州既得，曹军势力鼎盛。一天，曹操对程昱感慨："当初兖州之败，若非你劝我别附袁绍，我现在怎能来到这里？"
程昱答："此所谓'知足不辱'是也，时下该轮到我急流勇退的时候了。"于是向曹操缴还兵权，阖门不出。
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公元211年，曹操亲自征伐韩遂、马超。行前，曹操恳求程昱帮助留守的曹丕参知军事。期间曹丕镇压叛军，获得俘虏，欲予尽斩。程昱劝导宽恕降者，但曹丕不听。程昱便不再作声。曹丕后来有所醒悟，暂缓杀虏。不久曹操指令到达："不可诛杀，收心为要。"曹操对程昱劝导曹丕之举，甚为感谢。
程昱是个文人，文人多有个性。程昱生性刚戾，与人多有不和。有人因恨程昱过于自傲，告其谋反，但曹操不仅不理，反而对程昱予以更加优待。
公元220年，曹丕代汉称帝。程昱复为卫尉，进封安乡侯，增邑三百户，并前共有八百户。同时分封其两子为列侯。期间程昱谢世，曹丕闻之恸哭，追授其车骑将军，谥曰肃，寿八十。
公元233年，程昱从祀于曹操庙庭。