科学家新视野－「点击化学」及「生物正交性化学」为何获颁今年的诺贝尔化学奖？

生物正交化学已成为化学生物学家的重要工具，并在蛋白质生物物理学、神经生理学、发育和干细胞生物学及癌症检测治疗等各领域有新的突破。图／摘自Pixabay

药物的研发常涉及复杂天然物化学结构的修饰，如何利用理想的化学反应快速获得目标产物，同时避免副产物的生成，则是化学家致力的目标。今年诺贝尔化学奖即颁予符合上述需求的点击化学和生物正交化学，克服传统有机化学反应的限制，可高效率的结合两个分子融合成单一化合物。

获奖的三位科学家中，夏普利斯与梅尔达尔为点击化学奠定基础，并运用于化学合成上。贝尔托西则拓展点击化学的应用性，发展为生物正交化学，并运用于生物系统，在不影响生物代谢反应下，标定特定生物分子并观察生物体内的交互作用，了解生物分子代谢的作用机制，从中探索生命的运作及疾病的起源。

夏普利斯及梅尔达尔在2000年代初期，提出以铜离子催化叠氮化物（azide）和炔类（alkyne）作用的化学反应，简称CuAAC。以CuAAC为代表的点击化学概念不只对化学合成领域有很大的贡献，目前也被广泛应用在材料化学和生物制药等领域。此类型化学特性是能在常温的水中进行反应，而且反应活性不受反应环境的酸碱值影响，甚至在复杂的活细胞系统中，标定分子的效能和控制性都很高，冲击一般人对有机化学反应必须在有机溶剂下加热才可进行的认知，当时在化学合成及化学生物学领域引起了极大的注目。

贝尔托西是首位将叠氮化物引入细胞的复杂糖类代谢系统中，并结合点击化学，可轻易标定特定的糖类分子，彻底革新过往分析或监测活体生物分子影像的方式。这种不干扰生物系统并引入生物正交化学的研究模式，快速在研究蛋白质、多糖、脂质和核酸等领域展开多方应用，尤其在癌症治疗及诊断上，取得巨大的优势及进展。也突破过往化学生物学家在研究参与生物代谢运作的重要分子，例如核酸、脂质和多糖，无法引入萤光蛋白监测的难题。

过去20年中，生物正交化学研究领域正快速提供癌症细胞学和临床的新见解，帮助我们了解癌细胞的协同作用，获得新颖且关键的癌症生物标志物，以实现早期癌症诊断及个人化医疗。以生物正交化学为策略基础，许多临床研究提出多种癌症诊断新策略，用来改善萤光、核磁共振和正子断层扫描成像，以检测和监测肿瘤的进程。

在癌症治疗方面，虽然有些免疫疗法、细胞疗法和抗体药物等标靶治疗，改善了癌症患者的生存率，但针对特定肿瘤，还未发挥最大疗效及避免副作用的理想目标。借由在人体内进行生物正交化学来定位及活化作用于肿瘤部位的药物，可以增加化疗效果以及减少副作用。例如，目前生物技术公司Shasqi利用点击化学开发一款肿瘤标靶药物正进行临床二期研究，未来若成功，将改变目前癌症疗法，并激励新标靶化疗药物的开发。

目前生物正交化学已成为化学生物学家的重要工具，开辟新的生物学研究途径，并在蛋白质生物物理学、神经生理学、发育和干细胞生物学，以及癌症检测治疗等各领域有新的突破。然而，目前所开发生物正交化学的反应性及选择性仍有限制，未来仍然需要针对已知的反应，改善分子和试剂的活性，并且探索新的点击反应，以扩大研究使用的范畴并促进生物正交化学在临床生物学和医学的实用价值。