实体瘤领域的另一把“利剑”TCR-T上市在即，国家进展如何了？

TCR-T细胞免疫疗法的临床应用前景依然广阔，大量正在进行的临床试验也证明了其潜力和价值。我们相信，在未来的抗肿瘤药物研发中，TCR-T疗法将继续发挥重要作用，为肿瘤患者带来真正的长期临床获益。

►全球首款

英国生物技术公司于1月31日宣布，他们研发的TCR-T疗法（T细胞受体工程化T细胞疗法）Afami-cel，已经成功被美国FDA接受生物制品许可申请（BLA），并获得了优先审评资格。预计于今年8月4日接受审评，一旦获得批准，Afami-cel将成为首款针对实体瘤的工程化T细胞疗法，也将是十多年来首个有效治疗滑膜肉瘤的方法。

作为与TIL齐名的抗肿瘤利器，TCR-T疗法已在多种实体瘤治疗中展现重要作用，到2023年，目前全球范围内共有约1900条细胞疗法管线处于开发阶段，其中就以CAR-T疗法、TCR-T疗法热度最高。

相信还有一些我们的读者对TCR-T的概念不太清楚，所以我们今天也简单解释一下它的概念。

具体来说，其实CAR-T细胞和TCR-T细胞其实都属于经基因工程技术改造的T细胞。

但TCR-T技术就是对T细胞上的TCR（T细胞受体）进行“装修”和“升级”，让它更敏锐、更准确地识别和攻击癌细胞。很多癌症病人的TCR会发生变化，特别是CDR3这个区域，这个区域是用来识别癌细胞表面或内部的特殊标记（抗原）的。为了让TCR-T更有针对性，研究团队还会给它加上一些特定的靶点，比如CEA、NY-ESO-1、MAGE等，这样就能更快地锁定癌细胞。究其根本，TCR-T的原理其实和我们身体自己的免疫反应很像，只是让T细胞变得更厉害、更精确而已。但这个技术很难掌握，因为要给TCR做恰到好处的修改很不容易，改得太过或不够都可能出问题。

CAR-T呢，就更像给T细胞加装了一套人造的全新的武器系统。这套系统有三部分组成：一个是用来识别癌细胞的“雷达”（可变区，表达特定的靶点）；一个是连接“雷达”和武器的“桥梁”（跨膜区）；还有一个就是激活T细胞的“扳机”（共刺激区）。CAR-T的“雷达”只能识别癌细胞表面的东西-抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞；而TCR-T则能直接看到癌细胞里面的靶点。

正因此区别，TCR-T不仅能够精准识别肿瘤表面的抗原，更能深入识别肿瘤内部成百上千个抗原，这一独特优势使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。

必须强调的是，这二者不是竞争关系，更像是补充关系，存在哪种适应症，就使用哪种细胞治疗。

来源于Trends in Cancer（2022）

TCR-T技术在研发过程中经历了4次迭代。目前，第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提高。

►剑指滑膜肉瘤

全球首款TCR-T疗法Afami-cel针对滑膜肉瘤效果显著。该疗法以MAGE-A4为靶点，而MAGE-A4在多种肿瘤中高表达。

就在十几日前，发表在《The Lancet》的最新临床研究显示，在52名晚期滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤患者中，36%的患者对治疗有反应，其中滑膜肉瘤患者的反应更好，两年生存率达70%。这一疗法已在北美和欧洲的多家医疗中心进行临床试验，并显示出持久缓解的效果。

►我国首个TCR-T初战告捷

2023年8月15日，国际权威期刊《Cell Reports Medicine》发表了一项重大医学研究成果。中国科学家自研的创新TCR-T细胞疗法TAEST16001，首次获得临床试验批准并成功完成了I期临床研究，用于治疗软组织肉瘤。目前，这项研究已经进入了更为深入的临床2期阶段。

在I期临床试验中，研究团队针对的是HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者。从2020年3月到2021年12月，共有12名患者参与了这项研究，其中大多数是滑膜肉瘤患者，还有少数脂肪肉瘤患者。这些患者中有很多人已经尝试过至少两种化疗方案，但效果不佳。

但是，在接受TAEST16001治疗后，结果令人振奋。

全部12名患者都符合疗效分析的标准，而且有75%的患者肿瘤出现了消退。不仅如此，患者中有一半在首次放射学评估后，肿瘤负荷持续减少。更令人欣喜的是，在主要研究时点上，有超过四成的患者实现了部分缓解，病情稳定或得到控制的患者比例更是高达83.3%。特别是对于那些没有肺转移的患者，有高达80%的人实现了部分缓解。

►日渐火热，但仍需脚踏实地

据不完全统计，国内已有包括香雪生命、来恩生物、百吉生物、复星凯特、药明巨诺等十多家企业已在布局TCR-T疗法，肉眼可见的，TCR-T疗法研究日趋火热。

除此之外，全球在研的TCR-T项目中，超过70%的适应症专注于实体瘤的治疗，涵盖了多种类型的癌症，如转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤以及宫颈癌等，TCR-T疗法的应用领域在不断拓展，这确实值得我们期待。

当然，作为新兴疗法，这一领域仍然面临着诸多挑战，如优化TCT的亲和力、降低毒性反应等。

为了克服这些难题，我们需要正视TCR-T在实体瘤中面临的问题，并积极探索解决方案，以提高TCR-T对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤能力。

尽管如此，TCR-T细胞免疫疗法的临床应用前景依然广阔，大量正在进行的临床试验也证明了其潜力和价值。我们相信，在未来的抗肿瘤药物研发中，TCR-T疗法将继续发挥重要作用，为肿瘤患者带来真正的长期临床获益。当几十年前的突破性疗法成为常态，我们可以期待，未来的抗肿瘤治疗将更加精准、高效，为人类健康事业描绘出一片更加光明的未来。