幽灵杀手——隐匿性HBV感染
作者 | 韦晓菲 罗城县中医医院
指导老师 | 李伟 柳州市人民医院
01
前言
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染是一个全球性的健康问题，乙型肝炎患者血清中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性是HBV病毒感染的重要依据之一。临床治愈的标志为乙肝表面抗原（HBsAg）转阴及伴随着乙肝表面抗体（Anti-HBs）的出现。
在医学技术高速发展的今天，HBV DNA检测成为乙型肝炎患者重要的诊断及预后指标，成为抗病毒治疗必检项目。但是，部分专家发现了一个现象，少量的乙型肝炎病毒（HBV）感染者血清中的HBsAg检测为阴性，但是HBV-DNA却是在血清或肝组织中持续存在，研究者们把这一现象称为隐匿性HBV感染(occult HBV infection,OBI)［1］。
2008年在意大利召开的国际会议上，专家们OBI进行了定义:0BI指常规检测HBsAg阴性，而血液和或肝脏组织中可检测到HBV-DNA［2]。OBI分为血清学阳性和血清学阴性，血清学阳性指乙肝核心抗体（anti-HBc)阳性，同时伴随或不伴随乙肝表面抗体（anti-HBs）阳性［3]，尽管绝大多数OBI个体都存在anti-HBc。但仍有表现出其他血清学标志物均为阴性，只有HBV-DNA阳性的OBI患者的存在，数量占1%～20%[4]。
下面的病例分析让大家更好的认识隐匿性乙肝。
02
案例经过
患者，男性，62岁，6月余前无明显诱因下出现右上腹胀，伴有口干、口苦不适症状，其他症状无。曾至罗城县中医院就诊，行CT检查提示“肝右叶巨大占位，考虑肿瘤病变”。为进一步诊治，遂至我院就诊，专科门诊拟“肝占位性病变”收治入院。
既往史:有乙型病毒性肝炎，自行服用草药，具体不详。体格检查:T:36.8℃，P:68次/分，R:18次/分，BP:139/75mmHg;肝肋下13cm可触及肿大肝脏，质韧，表面可触及一大小约14cm肿物，质韧，表面光滑，活动度差，无触痛。肋下未触及脾脏，有肝浊音界存在，无移动性浊音，肠鸣音存在，其余查体无特殊。
辅助检查结果如下：
图1 乙肝定量结果
CT肝脏平扫+增强检查提示：1.考虑肝右叶原发性巨块型肝Ca（外生型)，门静脉右支主干及分支广泛癌栓形成，肝右静脉受累，合并腹膜及肝门、腹膜后淋巴结转移，请结合临床。2.肝硬化，门脉高压（食管-胃底静脉曲张)。3.左肾囊肿。4.腹主动脉硬化。
图2 CT肝脏平扫+增强检查结果
图3 病理检查结果
考虑到患者既往由乙肝病史，而乙肝检测结果显示HBeAb、HBcAb阳性。HBeAb是由HBeAg刺激产生,可起到一定的保护机体的功能；HBcAb可作为既往感染乙肝的标志物,是由HBcAg刺激所产生。但目前我国HBV感染者多以其血清学标志物判定，主要包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc[5]。
由于HBV感染后的发病机制尚未阐明，感染类型多样并且复杂，甚至亚型感染也常常出现，临床工作中常常会因为对部分发病患者的HBV感染复制状况难以判断，从而出现漏诊情况的发生。
而我科室已经开展的实时荧光定量PCR检测HBV-DNA项目，对于乙型肝炎病毒感染患者体内HBV病毒的复制检测更为敏感；更有利于临床对该感染的诊治。结合其他辅助检查以及排除其他因素后，遂建议临床对该患者进行HBV-DNA检测。该检测结果如下图所示：
图4 HBV-DNA结果
03
案例分析
患者老年男性，有乙型病毒性肝炎史，自行服用草药，具体不详。6月余前无明显诱因下出现右上腹胀，根据患者病史、体征及辅助检查结果，诊断原发性肝癌可能性大，需鉴别的疾病有：
1.转移瘤：多有原发性病灶，常见为胃肠道、泌尿系统肿瘤常为多发，圆形或类圆形占位,CT增强一般难见动脉血供。本例患者占位为多发，且为实性占位，但该患者AFP显著升高，转移瘤一般正常，故暂不支持此诊断。
2.肝囊肿：本病一般无特殊临床表现，影像学表现为囊性改变，与本病不符，可以排除。
诊断依据:
1、病史:右上腹胀6月余。
2、体格检查（腹部）：外形正常，存在腹式呼吸。患者未见胃肠型及蠕动波、无腹壁静脉曲张及手术瘢痕；肝肋下13cm可触及肿大质韧肝脏，表面可触及一大小约14cm肿物，质韧，表面光滑活动度差，无触痛。肝浊音界存在。
3、辅助检查:肝动脉+门静脉-CT血管成像+肝体积测定（320排CT）。
1考虑肝右叶原发性巨块型肝Ca（外生型)，门静脉右支主干及分支广泛癌栓形成，肝右静脉受累，合并腹膜及肝门、腹膜后淋巴结转移，请结合临床。2.肝硬化，门脉高压（食管-胃底静脉曲张)。3.左肾囊肿。4.腹主动脉硬化。
异常凝血酶原:异常凝血酶原(PIVKAII)28229.93mAU/mL↑。肿瘤标志检测：甲胎蛋白测定17132.50ng/mL↑，糖类抗原CA125 154.98U/mL↑。肝功能异常，明显有炎症反应。
完善肿瘤标记物、肝脏增强CT等检查后，联合乙肝五项和乙肝DNA检测后，该患者考虑为由隐匿性乙型肝炎引起的原发性肝癌。
04
知识拓展
隐匿性HBV的病理机制目前尚未明确统一，研究表明，该致病机制应该与以下几个方面有关［6］。
（1）而临床实践中常规的酶免疫测定试剂盒的敏感性相对较低，因此不能准确检测极低的复制水平的HBV。
(2)HBV与宿主染色体整合。研究发现，整合到肝细胞染色体DNA中HBV-DNA序列重排后，只能在肝实质细胞中找到。当机体免疫系统受到抑制时，HBsAg等标志物才有可能重新出现[7]。
(3)HBsAg的表达和分泌被抑制。有报道称，HCV、HDV和血吸虫感染可以抑制HBV在肝实质细胞中的活性[8]。
(4)HBV基因突变。由于隐匿性HBV感染患者存在缺陷病毒[7-11]，研究指出，接受隐匿性HBV感染血液输注和隐匿性HBV感染肝源的患者可能发生急性HBV感染。
(5)与基因型有关，发现基因型C更容易导致HBV潜伏感染。
(6)由于其他不同类型的肝病毒干扰、重叠感染或异常宿主免疫系统反应而导致的病毒持续感染[12]。
（7）基因突变：由(图6)可知，HBV-DNA基因组含有4个开放阅读框（ORF），分别为S、C、P、X区[13]。
①乙肝病毒突变率比其他DNA病毒高10倍。S区突变可导致抗原决定簇构象的改变，尤其是主要亲水区中“α”决定簇的突变,从而导致检测的失败，导致假阴性。
②S区突变导致HBsAg表达和分泌减少，低于检测限。[14]
（8）血清中乙肝表面抗原与乙肝表面抗体形成免疫复合物导致无法检出[15]。
图5 HBV基因组结构图
05
总 结
传统的乙型肝炎病毒(HBV)感染是通过检测血清中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)来诊断的。近年来研究发现，部分急性自限性肝炎患者或慢性乙型肝炎患者在清除HBsAg后，血清或肝组织中仍可检出HBV-DNA，临床上，许多不明原因肝病患者都隐藏着慢性乙型肝炎这一因素。
由于病毒在体内复制是持续存在的，因此是对肝脏的一种“无声”的持续伤害。研究表明，隐匿性乙肝肝炎患者占不明原因肝病患者的20.22%[16]。由于对隐匿性乙肝肝炎患者的漏诊，危害甚至超过了我国常见的HBsAg阳性慢性乙型肝炎。
在本例中，由于“HBsAg阴性”的伪装，我们几乎错过了隐匿性HBV感染(OBI)的诊断。那么怎么样才能避免隐匿性慢性乙肝漏诊？首先，就是诊断过程很重要，隐匿性慢性乙型肝炎是一个容易被忽视的人群，必须引起重视。特别是对于那些病因不明的肝炎、肝硬化患者，如果没有其他因素影响，如：药物诱导因素、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病等。临床医生必须考虑是否存在隐匿性乙肝，以便进一步检查诊断。
在乙型肝炎高发地区，应更加重视对隐匿性乙型肝炎感染的及时发现、及时控制和及时治疗。对于潜伏性HBV感染的患者，特别是需要免疫抑制治疗或化疗的肿瘤患者或移植患者，由于免疫系统受到抑制而发生HBV再激活，往往导致患者肝损伤加重甚至肝功能衰竭，被忽视的OBI往往成为临床免疫治疗中的重要隐患[17]。
其次，建议重视检测手段，建议将乙型肝炎相关标志物的检测与高灵敏度HBV-DNA检测相结合。对提供HBV感染、复制和感染性的临床判断，指导抗病毒治疗过程中的疗效观察具有重要意义。
06
专家点评
（柳州市人民医院检验科 任珊 主任技师）
乙型病毒感染是一个全球主要的健康问题，已严重威胁着人类的健康，除被人类熟知的显性感染外，隐匿型乙肝病毒感染也因检测技术的发展，越来越被人们所关注。在我们实验室的检测诊断中，如何全面分析每个检查项目，并且与临床证据密切联系，，进一步的寻找诊断依据，是每一位检验人必须重视的问题，韦晓菲和李伟医生能在日常的检验工作中，当发现病人的病史，辅助诊断与乙肝定量结果出现矛盾时，及时发现问题并于与临床沟通，提出检测方案，进一步对病人进行诊断救治，这一点非常值得表扬。本文对隐匿性HBV感染的发病机制，诊疗及检验注意事项做了详细阐述。在日常的检验工作中，每一位检验人必须重视检验科与临床科室的沟通，以及对检验结果的解释，让检验结果真正帮助到临床，这样才能彰显检验学科的重要性，从而提高医学检验在医疗行业中的地位。
工作中，如果发现异常检验结果时，需及时与临床沟通，并对实验室检验结果进行解释，尤其是对严重异常结果的解释，以及对临床提出的建设性意见，都对临床诊疗起到非常重要的作用。一名优秀的检验医师不仅要将能力用于标本检测任务的完成，还应该更好地将能力发挥到协助临床，影响并帮助临床医师，让患者得到更及时有效的治疗。一名优秀的检验医师除了要有扎实医学检验知识和掌握一定的临床知识外，还应同时具备综合运用临床医学与检验医学知识的能力，从而可达到能为临床提出建设性咨询会诊的目的。
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼