浙江大学，再发Nature！

继2022年4月27日之后，浙江大学再发Nature，上次是浙大物理学院，那么这次，又是哪个学院呢？

让我们拭目以待！

动物，不断地收到来自周围环境的各种感官刺激，如气味、声音、光和触觉等。这些感官输入，对动物寻找食物和躲避捕食者来说是必不可少的，但它们也会影响它们的生理状态，并可能导致癌症等疾病。恶性胶质瘤是最致命的一种脑肿瘤，已知它在细胞水平上与神经元密切联系。然而，外界感官刺激，是否能直接影响正常生活条件下恶性胶质瘤的发展，尚不清楚。

在此，来自浙江大学的刘冲等研究者报道，发现嗅觉可以直接调控脑胶质瘤的形成。相关论文以题为“Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1”于2022年05月11日发表在Nature上。

高级别胶质瘤(HGGs)，是中枢神经系统(CNS)最常见的癌症类型，尤其是胶质母细胞瘤，目前即使进行积极的手术切除和放疗，也无法治愈。大脑是由许多类型的细胞组成的，这些细胞必须精确地协调起来，才能维持正常大脑功能的完整性。同时，胶质瘤细胞与几种类型的细胞交流，如星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞、免疫细胞和神经元，形成独特的微环境，对肿瘤细胞的进展和侵袭至关重要。了解肿瘤微环境的组织及其发展，与HGGs的防治有着密切的关系。

神经系统，在癌症的发病机制中起着关键作用。首先，在周围神经系统(PNS)中报道，后来在中枢神经系统中，不同类型的神经元细胞影响各种癌症的生长和转移。在中枢神经系统中，脑胶质瘤细胞或转移性癌细胞，已被报道通过突触样结构与神经元密切相互作用，以促进胶质瘤细胞的生长，或通过旁分泌因子如神经胶质素3 (NLGN3)，或通过神经递质。尽管这些研究，揭示了神经元活性在肿瘤细胞的发展过程中起着关键作用，但神经元活性是否会影响HGGs在其原生微环境中的转化仍不清楚。此外，在正常生理条件下，大脑中的功能性神经元回路是否参与了这一过程，这一点在很大程度上是未知的。

值得注意的是，HGG在大脑中具有区域特异性分布，在特定的大脑区域定位可导致严重的神经症状，阻碍成功切除。目前还不清楚是什么控制着HGGs的区域分布。一种假设是，某些功能性的神经元回路，例如那些负责外部环境刺激的感觉输入的神经元，可能会通过其特殊的神经元回路影响HGGs的起始和发展。

在这里，研究者使用一个本地小鼠遗传模型来验证这一假设，以OPCs作为细胞起源的成年脑胶质瘤发生。在一个本地小鼠模型中，再现了成人胶质瘤起源于少突胶质细胞前体细胞(OPCs)，胶质瘤优先出现在嗅球，这是大脑嗅觉回路的第一个继电器。控制嗅觉受体神经元(orn)的活动，影响胶质瘤的发展。机制上，嗅觉刺激二尖瓣和簇毛(M/T)细胞，这些细胞接收来自于ORNs的感觉信息，并以一种活性依赖的方式释放胰岛素样生长因子1 (IGF1)。在M/T细胞中特异性敲除Igf1可抑制脑胶质瘤的发生。此外，在癌前突变的OPCs中敲除IGF1受体，可以消除ORN-活性依赖性的有丝分裂作用。该发现，通过相应的感觉神经元回路，建立了感觉体验和脑胶质瘤形成之间的联系。

图1. OB是肿瘤的热点

图2. ORN活性的化学或物理扰动影响胶质瘤

图3. IGF1在小鼠嗅觉系统中表达

图4. 嗅觉通过M/T细胞的IGF1调控脑胶质瘤的发生

作者简介

刘冲博士实验室长期致力于胶质瘤发生与起源研究，通过发展一系列超高时间-空间分辨率基因工程小鼠模型，实现对于胶质瘤起源及整个演进过程的可视化追踪及精准在体生物学分析；并通过多学科交叉优势，结合发育生物学研究理念，从不同层次和角度解析胶质瘤发生和演进的规律，并探索其临床转化应用。主要研究成果包括：证明少突细胞前体细胞(Oligodendrocyte precursor cell, 简称OPC,大脑中一种胶质细胞)可以作为胶质瘤细胞起源（Cell，2011，唯一一作）；构建体内克隆分析研究体系，揭示OPC稳态调控机制与命运决定规律，明确OPC稳态调控的关键分子开关 (Advanced Science，2021，唯一通讯)。建立超高时空单细胞分辨率小鼠癌症模型体系，用于自发性肿瘤微环境的可视化及功能分析，并从全新角度揭示外部感觉（嗅觉刺激）可以直接影响胶质瘤发生(Nature, In press，唯一通讯)。证明OPC样肿瘤细胞（即表达OPC细胞标志物的肿瘤细胞）普遍存在于各种表型的胶质瘤中，并行使肿瘤干细胞功能（J. of Neuro-oncology, 2017，最后通讯；Front Mol Neurosci. 唯一通讯）；提供靶向剔除OPC样肿瘤细胞治疗胶质瘤的理论基础 (Neuro-oncology, 2016，共同通讯)；提出通过干预早期阶段胶质瘤突变细胞扩增模式，遏制和逆转肿瘤演进的治疗新范式，并为针对类胰岛素生长1受体（IGF1R）靶点的胶质瘤靶向治疗提供临床前期基础 (Advanced Science，2020，唯一通讯)。

感兴趣的同学，可以访问刘冲教授的主页：

https://person.zju.edu.cn/liu_lab#768756

文献信息

Chen, P., Wang, W., Liu, R. et al. Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04719-9

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04719-9