最强减肥药背后，是制药巨头的百年“战争”
人们理想中的减肥药应该具备这样的效果：无需努力锻炼，也不用饿肚子，躺着睡几觉就能瘦。可惜人体的工作机制不像我们希望的那样简单。
以前的减肥产品，例如减肥茶、酵素、泻药、阻断剂，要么效果不明显，要么副作用过大，减肥似乎真的没有捷径。
2022年，特斯拉创始人埃隆·马斯克在社交媒体被问到，为什么最近状态这么好，有什么秘诀时，他回答道：断食，加“Wegovy”[1]。
埃隆·马斯克在社交媒体透露自己使用Wegovy保持状态
这款名为“Wegovy”的药物在2024年也获得了中国的上市批准，中文商品名为诺和盈[2]。它还有一个更广为人知的名字，也就是这款药的主要成分——“司美格鲁肽”(Semaglutide)。
被誉为“新一代神药”的司美格鲁肽，虽然体感上它是“横空出世”的，但实际上，这背后是两家制药巨头数十年的竞争，和一个万亿人民币级别的超级市场。
1.这个减肥药确实很神
很长时间以来，最有效的减肥方式都是减重手术（例如缩胃手术）——像2023年一个关于中国减重手术的研究，招募了356名平均BMI在40左右的患者，发现12个月后平均总体重减轻了约30%，92.7%的患者成功减肥。同时还改善了患者代谢、胰岛素抵抗的问题，降低了心血管疾病风险[3]。
来自2021年《自然》杂志的一篇研究显示，减重手术的减肥效果最佳/[4]
但目前来说，手术治疗并不能满足全球的医疗需求[4]，并且许多人也不想去做手术。
减肥，尤其是对于大体重基数的人来说，并不是“自律使我自由”那么简单。“管住嘴迈开腿”这种生活方式和行为的干预，对过度肥胖者来说，只能算是中等有效的疗法。毕竟毅力和愿望，是最靠不住的[4]。
遗传因素影响BMI的概率估计为40-70% / 图虫创意
但减肥药的研发一直都非常有挑战性[4]。
2021年发表在《自然》杂志的一篇有关减肥药物的综述中提到，历史上许多抗肥胖药物在获得监管批准后都失败了。因为大部分都可能出现不良心血管反应、自杀风险增加、药物成瘾或快速耐药性等副作用。
只有少数受试者能够在可耐受剂量下实现并维持超过10%的体重减轻，这个结果跟手术相比，就不那么尽如人意了[4]。
这个瓶颈一直到包含司美格鲁肽在内的「GLP-1受体激动剂」类药物出现，才被打破[4]。
我们的肠道会产生数十种激素，许多激素会到达大脑受体，抑制或刺激食欲 / 图虫创意
司美格鲁肽的原理主要是通过模拟一种天然激素——胰高糖素样肽-1(GLP-1)来发挥作用，这种肽能跟大脑中控制食欲的受体和肠道中减缓消化并产生饱腹感的受体结合[6]。由于这些药物需要模拟GLP-1的作用，你会发现「GLP-1受体激动剂」类药物的名称基本都以“xx肽”结尾。
由于影响肥胖的最大因素就是食物，使用了司美格鲁肽后，大馋丫头和小子们再看到平时最爱的炸鸡、蛋糕、红烧肉，都波澜不惊无动于衷不想吃了。摄入的热量减少，时间久了自然就瘦了[6]。
诺和盈适用于BMI为27及以上的肥胖成年人，配合运动更好 / 诺和诺德官网
司美格鲁肽的效果究竟有多好呢？
在一项针对非糖尿病超重和肥胖患者的3期临床试验中，1961名患者经过68周，每周皮下注射一次2.4mg司美格鲁肽治疗后，体重下降了14.9%，而安慰剂对照组为2.4%。并且12岁以上青少年儿童也可以使用[7][8]。
司美格鲁肽背后的公司诺和诺德(Noro Nordisk)也为此赚得盆满钵满——2022年净利润增长16%，2023年净利润增长率暴增至51%，其中减肥产品销售额21年增长率为55%，22年高达84%[9][10]。
不过司美格鲁肽这种GLP-1药物，并不是诺和诺德的“原创”，而是另一医药巨头礼来(Eli Lilly)与艾米林制药公司(Amylin)一起研制，用来改善2型糖尿病的[11][12]。
礼来和诺和诺德这两家公司，都以糖尿病治疗闻名。礼来与诺和诺德两家百年巨头，其实渊源已久，羁绊颇深。
2.药物的商战，反应慢就死
诺和诺德和礼来的故事还要从胰岛素说起。
1921年-1922年期间，加拿大的多伦多大学发现并成功提纯胰岛素，但由于技术上的各种原因，没能扩大胰岛素生产。1922年，礼来与多伦多大学达成合作协议，成功开发出纯度更高、效力更强的胰岛素。也在1923年推出了世界上首款商业化治疗糖尿病的动物源胰岛素产品：因苏林(Iletin)[13][14][15]。
在胰岛素被发现和大量生产之前，糖尿病是一种得了就一定会死的病 / 图虫创意
这时候，相较于礼来，诺和诺德还“是个弟弟”——多伦多大学把胰岛素的欧洲专利权，给了位于丹麦的非营利组织北欧诺德胰岛素实验室(Nordisk Insulin Laboratory)。这个实验室后来与诺沃公司(Novo)合并，才成了如今的诺和诺德(Novo Nordisk)[14]。
但由于外源性胰岛素无法模拟我们身体中天然的生理胰岛素的特性，糖尿病的控制还是需要从其他路径入手的新药，GLP-1药物就是其中一种[16]。
数十年后，礼来和艾米林制药公司于1996年联合开发了全球首个GLP-1药物——艾塞那肽(Exenatide)，商品名百泌达(Byetta)，且于2005年4月获FDA批准用于2型糖尿病临床治疗[17]。
但由于艾塞那肽是动物源（从美洲希拉毒蜥的毒液中分离出来）[18]，与我们人体天然分泌的GLP-1同源性并不高（只有53%），也因此注射后免疫反应发生率较高，例如会出现过敏、注射处红肿等症状[19]。
1995年，科学家首次发现希拉毒蜥的毒液中含有可以调节血糖的激素 / 图虫创意
同时艾塞那肽的半衰期短，不到3个小时，于是需要每天注射两次——如此每天两次扎针，还有不良反应，患者依从性（也就是愿意按照规定治疗的程度）会很差，这款药市场推广也因此受困[11][20][21][22]。
不过从艾塞那肽开始，人们就发现了GLP-1药物具有潜在的减肥效果[11]。
2007年礼来的艾塞那肽在欧洲上市的时候，诺和诺德的「利拉鲁肽」(Liraglutide，商品名诺和力Victoza)，正在进行3期试验。而利拉鲁肽，也就是司美格鲁肽的前身，半衰期可达到11-15小时，所以糖尿病患者每天注射一次即可。
同时，利拉鲁肽属于人源，与天然GLP-1相似度高达97%，2009年利拉鲁肽这个“降糖新宠”上市后就非常畅销。2014年，利拉鲁肽成为第一个美国用于治疗成人肥胖症的GLP-1药物[4][19][23][24][25]。
2014年礼来又开始了新一轮的“军备竞赛升级”——开发了非常有竞争力的「度拉糖肽」(Dulaglutide)。单是注射次数，就从原本一周扎7次，变成一周1次，可以想象患者依从性会有多好，度拉糖肽销售额急剧上升，甚至2020年超过了利拉鲁肽[19]。
诺和诺德这边也紧接着在利拉鲁肽基础上，于2017年推出进阶版的「司美格鲁肽」，并且在2018年一项涉及16个国家1201名患者的头对头试验中，无论是控糖效果，还是降低体重，都打败了度拉糖肽[26]，成为了市场新宠。到了2019年，诺和诺德已经在全球肥胖处方药市场中占有56%的市值份额[27]。
GLP-1激动剂被称为新一代“神药” / 诺和诺德官网
2023年诺和诺德公司营收约337亿美元，同比增长31%；其中，司美格鲁肽相关产品销售额约212亿美元，占总营收的62.78%[9]。丹麦政府甚至因为诺和诺德扩大产量，将2024年GDP增长预期上调了1.3%[28]。
3. 双巨头继续垄断，凭实力，凭运气
如今可以看出司美格鲁肽作为减肥药物的出现并非偶然，而是得益于过去一个世纪，尤其是最近20-30年的技术进步和积累。诺和诺德的司美格鲁肽一路高歌猛进，礼来同样也很开心。
一直没闲着的礼来于2022年，比原计划提前两年上架了全球首款GLP-1和GIP双激动剂「替尔泊肽」(Tirzepatide，商品名穆峰达Mounjaro)，用于改善2型糖尿病。双激动剂的意思是，比司美格鲁肽的GLP-1，多了GIP这个靶点，GIP也是参与血糖调节机制一种激素[29][30][31]。
礼来表示，开发一种新药的平均成本为26亿美元，开发周期平均需10年 / 礼来官网
目前，国内已经批准了替尔泊肽用于减肥的适应症。从临床试验结果来看，替尔泊肽的减肥效果上要优于司美格鲁肽：
2022年发表在《新英格兰医学杂志》上一项针对替尔泊肽的3期临床研究发现，使用替尔泊肽的肥胖或超重成人成功减去16.0%至22.5%的体重，而司美格鲁肽为15%左右[32]。
2024年7月发表于《美国医学会杂志》的司美格鲁肽和替尔泊肽的对比研究也证实了一点——无论是减5%、10%还是15%的体重，接受替尔泊肽治疗的患者减重的成功率都比司美格鲁肽更高，并且二者副作用相差不大[33]。
礼来与诺和诺德在减肥药研发领域竞争激烈 / Unsplash
于是“钮祜禄”礼来的新药给了诺和诺德不小的压力，财报显示，2023年礼来的替尔泊肽(Mounjaro)收入达到了51.63亿美元，比2022年增长970%，增速远超于诺和诺德的司美格鲁肽刚上市时的表现[34][35]。
并且目前礼来还在研究更新的三靶点激动剂(Retatrutide)，2期临床试验结果显示最高剂量的情况下，48周可减重24.2%，刷新了减肥药界的世界纪录。同时还在研究一款口服GLP-1药物(Orforglipron)，一天一片，减重效果约为15％，这会吸引不少抵触扎针的减肥人士[36][37]。
深紫色为12mg的雷塔鲁肽或瑞他鲁肽，使用48周可减重24.2% / [36]
而目前诺和诺德这边，一方面面临着产能可能跟不上的问题，也是因为卖得太好了，有很长一段时间司美格鲁肽供不应求，甚至利拉鲁肽也受到了影响。今年股价一度为此降了7%[38][39]。
另一方面，诺和诺德还面临着专利到期的问题——利拉鲁肽的专利在中国已经过期，司美格鲁肽的专利将于2026年在中国和印度过期。《自然》杂志预测，这些药物专利到期后，GLP-1药物届时价格会降至目前的1/10左右，完全是“白菜价”[10][40]。
这是制药行业面临着一种独特现象，叫“专利悬崖”。也就是，由于药物研发往往投入资金多、研发周期长，授权、市场准入限制严格，因此药企都非常依赖专利垄断来创造利润。专利保护期届满后，仿制药以更低的价格进入市场，而后导致专利药物销量骤降[41]。
礼来曾在2012年前后遭遇严重“专利悬崖”的挑战，公司因为几款核心药物专利到期受到重创，不得不通过大幅裁员、并购展开自救[42][43][44]。
平均而言，将一种新药从早期研究引入临床试验可能需要10-15年 / 图虫创意
同时，其他大小制药公司对GLP-1药物也跃跃欲试。例如辉瑞、安进和诸多中国药企也都宣布正在研发此类药物[45]——减肥这个市场实在是太大太香了。
根据世卫组织的数据，2022年，25亿成年人（18岁及以上)超重。其中，8.9亿人患有过度肥胖（肥胖症），这意味着18岁及以上成年人中超重人数达43%。国际金融公司摩根士丹利分析师则表示，预计到2030年，全球肥胖药物市场可高达1050至1440亿美元[46][47]。
但从目前结果来看，礼来和诺和诺德依然牢牢把握这个市场的话语权。
像目前市值2000亿英镑的阿斯利康(AstraZeneca)，于2023年决定停止开发一款GLP-1和GCGR双重激动剂——Cotadutide。根据阿斯利康2021年公布的一项2期临床结果显示，Cotadutide在降糖、减重方面的效果与利拉鲁肽相近，但一天一次的给药方式，在GLP-1药物中的竞争力属实不高[48]。
未来的药王肯定是属于GLP-1药物的，但是来自礼来还是诺和诺德，可能还真的不好说。
参考文献：
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