盛宠之下，功高相加，卫氏外戚的规模在近半个世纪的时间内不断壮大。庞大的外戚成员亦未能免于恃宠而骄之俗。公孙敬声，丞相公孙贺的儿子，凭借着母亲卫君孺是皇后的姐姐，行事骄奢不守法纪，居九卿太仆之高位，擅用北军军饷一千九百万钱。事情败露之后被捕下狱。这时，汉武帝下诏欲抓捕的阳陵人朱安世却迟迟未能归案，公孙贺便请命此差以赎公孙敬声的罪过。武帝答应此请。后来朱安世果然被捕成功，却在狱中上书诬告公孙敬声与阳石公主私通以及行巫蛊诅咒天子之事。武帝知晓之后大为震怒，令有司深查公孙贺所犯罪过。
征和二年（前92年）春正月，抓捕丞相公孙贺，并冠以公孙贺兴利弟子宾客不顾黎民死活等多条罪名，公孙贺父子竟然死在狱中。然而，此事却远未结束。征和二年春天，涿郡铁官铸铁的时候，铁水熔化飞溅天空，后世所兴谶纬之学认为这是火发生了变异，天下将有大难。一个月后的征和二年夏天，一场毫无预兆的风灾在摧毁房屋折断树木的同时，也掀开了一场大难的序幕。闰四月，诸邑公主、阳石公主坐巫蛊之罪处死，卫青之子卫伉及卫长公主之子曹宗亦在连坐之内。而此时的宠臣江充因与太子有隙，害怕武帝死后被新帝诛杀，故而欲构陷太子为先，即妄言武帝生病是因为有人行巫蛊诅咒天子。于是武帝命江充为使者治巫蛊之案。江充指挥巫师四处掘地寻找木偶人，但凡挖到就逮捕周围的人，并以炮烙之酷刑逼供认罪。百姓惶恐之间相互诬告，以此罪冤死者前后共计数万人。
折叠皇后之死
卫子夫
至此，天下人心惶惶，京师三辅更是笼罩在一片惊恐氛围之中。而武帝却因年迈体病愈加相信巫蛊之事。江充趁机说宫中有巫蛊之气以致天子之病久不见好。于是开始查办后宫中不受宠幸的夫人，依次查到皇后卫子夫。而整个后宫在卫皇后的治理下，无人行巫蛊之事。江充遂带领胡巫来到皇后寝宫椒房殿，毁御座掘地以查蛊，仍一无所获。
征和二年秋七月，江充终是将铁楸挖到了太子东宫，在按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文的帮助下，得到了桐木人偶。
太子刘据欲往甘泉行宫辩白却遭江充等人限制，无法向武帝辩明情况，情急之下又无上策，便听从少傅石德之计。于七月壬午日，将江充缉拿，并斩杀韩说。而协助江充办理此案的御史章赣逃出，去往甘泉行宫见武帝。尽管后宫经历查蛊一事人心惶惶，宫外又情势紧急，卫皇后依旧有条不紊地维持着宫禁秩序。因太子能指挥到的车马有限，刘据希望得到母亲的支持，在决定起兵后连夜派舍人求见皇后时，仍需持符节进入长秋门，通过长御倚华呈报皇后。
尽管事态进退两难，但已经历公孙家族灭、二位公主坐诛的卫子夫并未妇人之仁、任人宰割。卫皇后果断行使皇后的权利，调动中厩皇后的马车装载射手，搬取武库的兵器，调发长乐宫的卫队以助太子。太子向文武百官宣称江充造反，斩杀江充巡示朝野，并在上林苑烧死了一众胡人巫师。
刘据起兵后，武帝认为太子一定是受到了江充等人的陷害才这样做。便派遣使者入长安探查。使者却因胆怯未敢入城，对武帝谎称太子造反要杀自己。武帝由是大怒，派左丞相刘屈氂发兵讨逆。面对刘屈氂手中这道不知真假的皇帝玺书，太子宣称武帝在甘泉宫病重，发兵是怀疑京城有变，奸臣想作乱。武帝在这时从甘泉宫回长安，驾临长安城西建章宫，下诏征发三辅附近郡县之兵，及二千石以下官吏皆归刘屈氂统领。刘据因此无法调遣三辅军队，便派遣使者假传诏令赦免长安城中诸官府中的囚徒，征发看守武库的军队，并派使者如侯持符节去调动长安附近长水和宣曲两地的胡人骑兵，命令他们全副武装之后前来长安会合以充军。然而武帝派遣的使者侍郎莽通赶到，告知长水校尉太子的符节是假的，并斩杀如侯亲自引长水宣曲胡骑入长安。武帝又征发船兵，一并交由大鸿胪商丘成。而后，护北军使者任安虽接太子发兵符节却作壁上观。太子刘据屡次调兵失败，故所率兵卒与刘屈氂的官兵数量差距越来越大。太子领兵离开北军，驱使长安四市的百姓共有几万人。来到长乐宫西阙下面时，碰上了刘屈氂的军队，混战五日后，血流入渠，死者数万。长安城中扰乱，传言太子造反，因此民众不再归附太子，归附刘屈氂军队的逐渐增多。太子不敌，战败出奔。
七月庚寅日，太子得丞相司直田仁之助，于覆盎门逃出长安，隐匿于湖县。同日，武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回用以帮助刘据起兵、象征皇后实权的皇后玺绶，却并未使有司下废后诏书，亦未令卫皇后搬离椒房殿。卫皇后不愿受辱，或为子担责，或以死明志，自杀。
黄门苏文、姚定汉置之公车令空舍，盛以小棺，将卫皇后葬在长安城南桐柏亭，即太子出奔所经之覆盎门外大道以东，西向明堂，南邻博望苑，北对长乐宫。卫氏势力悉尽覆灭。
至此，母仪天下38载，陪伴汉武帝49年的卫皇后溘然长逝。偌大的未央宫在经历过一场血色浩劫之后依旧壮丽而重威，只是长秋门后的中宫椒房殿，再一次失去了主人，直到汉昭帝即位。