汉武帝元光五年（前130年），因陈皇后巨资求子而不得，于是使用媚道害人邀宠的事情被察觉。武帝非常愤怒，便派御史大夫张欧负责此案。当时张欧的下属侍御史张汤深入案件，追查出楚服等人为陈皇后施巫蛊之邪术，建立祠堂祭祀诅咒，祝告鬼神，祸害他人，属大逆无道之罪。至此，为后11年的陈皇后于秋七月乙巳日以惑于巫祝被废，退居城郊离宫。
此后半年有余，卫子夫再次怀孕。元朔元年（前128年）春天，已承宠10年的卫子夫为称帝12年之久，时龄29岁的汉武帝生下第一位皇子。武帝异常欣喜，诏令当时善为文者枚皋及东方朔作《皇太子生赋》及《立皇子禖祝》之赋。为感谢上苍赐予他的第一位皇子，武帝又修建了婚育之神高禖（句芒）神之祠以祭拜之。举朝臣子亦为这位迟来十余年的大汉皇长子的诞世而高兴。武帝为皇长子取名为刘据。
欢喜之暇，时为中大夫的主父偃上书武帝，请立卫子夫为皇后。武帝欣然准奏，择元朔元年的春天，三月甲子这一日册立卫子夫为皇后。诏曰：“朕听说天地不变，施化不成；阴阳不变，物不畅茂。《易》说：‘因势变通，人民的精神才会振作。’《诗》说： ‘通天地之变而不失道， 择善而从。 ’ 朕欣赏唐虞而乐观殷周，愿汲取历史的经验教训以为借鉴。现在大赦天下， 与民更始。有的犯了罪畏罪逃亡及久欠官物而被起诉， 事出在孝景帝三年以前的，都免予处理。”
至此，空闲一年八个月的未央中宫椒房殿再次有了新的主人。而自卫子夫之后，大赦天下立皇后亦成为汉家制度。
卫子夫既立，当时的郎官枚皋自作《戒终赋》一篇献予卫皇后，且一改往日诙谐的文风，劝诫卫皇后要将良好的品德作风一直保持下去。
元狩元年（前122年），皇子刘据和他的父亲一样在7岁之龄被立为皇太子。太子刘据稍稍长大后，汉武帝在群臣中甄选出万石君少子，时任沛太守的石庆作太子太傅，又派德高望重的文学之士辅导他学习《公羊春秋》（《公羊传》）。而太子通晓《公羊传》后，又私自请求学习《谷梁传》而喜欢它。待到太子加冠成年迁往太**时，武帝专程为刘据建了一座苑囿接待宾客，取广博观望之意，称为博望苑。
在卫子夫立为皇后之后，因她而显贵起来的卫氏家族亦不负君王所望，并未如大部分外戚一样寄居于裙带之宠。以卫青、霍去病为主导的卫氏外戚身着戎装，挥师北上，凭借着个人才赋及暴骨他乡的决心在十数次出生入死之后身封万户而不息，为大汉朝谱写出戎车七次出征，北登阗颜山，六次深入匈奴，在祁连山设郡的赫赫战功，基本瓦解了北方匈奴势力，为解决汉朝边患问题立下了不可磨灭的功绩。卫氏一门亦获以枝属五人封侯的荣耀，更有姐姐作皇后，弟弟取公主的富贵。
其贵震动天下，遂有《天下为卫子夫歌》（《卫皇后歌》），歌曰：“生男无喜，生女无怒，独不见卫子夫霸天下！”其后历数代近八百年，才有唐玄宗杨贵妃盛宠之时的“生男勿喜女勿悲，君今看女作门楣。”的翻版坊间民谣。
折叠衰宠而尊
卫子夫
随着太子刘据一天天长大，卫子夫的美丽容颜也一天天衰老下去。元朔六年（前123年），随着年轻貌美的王夫人的出现，汉武帝对卫子夫持续十五年的盛宠开始逐渐转移。之后，又有李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等更替受宠。
然而，即使朱颜辞镜色衰爱弛，卫子夫依然记着立后之时枚皋那篇劝诫之赋。再者卫子夫的弟弟卫青及外甥霍去病为汉武朝立下不世之功，威仪不泯，天下尊之。深晓月盈则亏，水满则溢，盛极必衰道理的卫子夫宠辱不惊，凭借着平衡的心态，良好的德行及公正的处事，使她在宠衰之后，在卫青、霍去病相继离世之后的17年内依然能够得到武帝的礼遇与尊重。
除后宫诸事为卫子夫职责之内，武帝每每出巡游幸天下时亦将少府所掌宫中事由交予卫子夫定夺。待武帝归来之时，卫子夫将重要的裁决汇报给武帝听，武帝从来没有异议，有的时候甚至免去卫子夫的汇报。武帝对卫子夫的信任即是如此。