常用镇痛药物芬太尼可致幼鼠自闭症样行为，同济大学医学院专家团队发表最新研究

常用镇痛药物芬太尼可致幼鼠自闭症样行为。日前，由同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授团队和其他团队研究人员合作的相关研究论文发表于国际麻醉学领域著名期刊《英国麻醉学杂志》。

该研究通过动物实验模拟对幼儿多次麻醉手术过程中使用阿片类镇痛药芬太尼的过程，发现芬太尼能通过激活mu阿片受体引起幼年小鼠大脑前扣带皮层（ACC）中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化，导致其mRNA和蛋白表达下调，最终造成新生小鼠远期出现自闭症样行为。

自闭症谱系障碍（ASD），又被称为孤独症，是一种神经系统发育性疾病，其发病机制和诱发因素尚未完全厘清。

ASD发病率高，患者主要表现为语言以及社交障碍，刻板行为和焦虑。由于儿童时期即发病，所以患者也被称为“星星的孩子”。遗传因素和外界环境因素都可能造成ASD，而外界因素通过表观遗传学调节造成大脑中重要基因表达异常可能是ASD发生的主要原因之一。

此前研究报道，多次全身麻醉手术会造成幼儿远期认知功能的损伤，但由于麻醉手术过程中影响因素众多，单个麻醉药对幼儿大脑发育的影响尚不明确。

本研究针对儿童麻醉手术过程中常用镇痛药物芬太尼，通过对出生第6天（P6）的雌性和雄性新生幼鼠进行3次隔天（P6，P8，P10）注射芬太尼，以模拟幼儿进行多次麻醉手术的镇痛过程进行研究。

经过上述处理的小鼠在出生第30天出现明显的自闭症样行为表现；而在注射芬太尼1小时后给予芬太尼拮抗剂纳洛酮注射的小鼠并未出现的自闭症样行为。以上结果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出现远期的自闭症样行为表现，该效应可被拮抗剂纳洛酮所逆转。

此外，研究人员还发现在小鼠出生后第6/8/10天在大脑前扣带皮层（ACC）立体定位注射mu阿片受体激动剂DAMGO，激活该区域的mu阿片受体，同样可在第30天诱导出自闭症样行为，同时出现ACC脑区Grin2b基因表达的降低。研究者进而于芬太尼处理后（P10）在ACC中注射慢病毒以过表达Grin2b，发现小鼠的自闭症样行为中的焦虑和社交障碍得到了显著缓解。

该研究揭示了多次芬太尼暴露通过激活ACC中mu阿片受体，导致该区域NMDA受体Grin2b基因超甲基化及蛋白表达降低，造成幼年小鼠远期出现自闭症样行为。

专家明确表示，本研究首次在动物上发现芬太尼对幼鼠自闭症样行为的影响，但目前尚无临床研究报道芬太尼在人体具有类似作用。由于并且麻醉手术过程十分复杂，影响因素众多，且新生儿的神经发育个体化差异巨大，本研究的临床意义尚不明确。但期望本研究的发现能促使未来更多研究，深入探讨麻醉镇痛药对于发育大脑的影响。

同济大学医学院博士研究生盛志豪和助理教授刘起东为本文的共同第一作者。同济大学医学院博士研究生程淳、同济大学附属上海市第一妇婴保健院李梦竹博士等对本研究做出了重要贡献。哈佛大学医学院麻省总医院谢仲淙教授和申远教授为本文的共同通讯作者。本研究也得到同济大学医学院郑加麟教授和熊利泽教授的大力支持。

作者：李晨琰 盛志豪

编辑：李晨琰

责任编辑：姜澎

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