分子“裁剪与缝合”技术有望推动药物设计

邓迪大学科学家的一项创新的分子‘裁剪与缝合’工艺，让一种研究工具得以设计出来

来自该大学靶向蛋白质降解中心的专家定制构建了一种通常被‘蛋白质降解剂’分子劫持的蛋白质的新版本

该过程先去除蛋白质中不需要的部分，然后再将剩余部分缝合在一起，使研究人员能够分离出该蛋白质，并在实验室中更有效地对其进行研究。

这项开创性的工作已在《自然通讯》杂志上发表

蛋白质降解剂正在引领药物发现的一场革命，目前有 50 多种此类药物正在临床试验中进行测试。这些类型的分子的工作方式与传统药物的工作方式根本不同。

降解剂药物并非仅仅阻止致病蛋白质，而是招募或劫持它们与一种被称为泛素 E3 连接酶的重要蛋白质相结合。这种酶是细胞蛋白质回收机制的一部分。这种招募对于药物发挥作用至关重要，并且会导致致病蛋白质被破坏并从细胞内部彻底清除。

目前以这种方式用于患者的大多数药物劫持了一种被称为 Cereblon（CRBN）的单一 E3 连接酶。到目前为止，设计更安全、更具药物特性的分子以及了解它们如何将致病蛋白质招募至 CRBN 的方法一直进展缓慢且效率不高。

然而，在 Alessio Ciulli 教授的小组中，由结构生物学家 Alena Kroupova 博士和 David Zollman 博士领导的邓迪团队，设计了一种巧妙的方法来设计一种被他们称为“CRBN-midi”的蛋白质新变体。

这包括去除蛋白质中不需要的部分，再把剩余部分缝合起来。

这提升了分离蛋白质以及在实验室中对其加以研究的能力。

该研究的第一作者克鲁波娃博士表示：“我们的 CRBN 蛋白质变体比母体蛋白质更易溶解，也更易结晶，同时表现与母体蛋白质相近，还保持着其生物学特性。

“这让它极其适合当今在靶向蛋白质降解领域被广泛运用的诸多实验和过程。

佐尔曼博士是该研究的共同通讯作者，他补充道：“随着 TPD 给药物设计领域带来革命性变化，这一突破将进一步助力加快生成通过这种蛋白质发挥作用的新型降解药物，这最终将造福于面临当今一些最紧迫健康挑战的患者。”