救你命的「AI藥神」？人工智慧如何引領生物醫藥開發

图为日本 Astellas 制药公司的制药机器人，当工作人员在疫情期间药厂无法上班时，机器人可以继续做实验和研发工作。 图／LabDroid

机器学习培育出的ChatGPT前阵子引领风潮，也兴起许多工作可能被取代的讨论。目前，在药物开发和基础生物研究上，人工智慧（AI）已经被广为使用，那么在治疗和医药开发上，人工智慧又可以提供什么帮助？从事研究的实验室人员又是否容易被取代呢？

现代医药历史已经将近一世纪，累积了相当的成绩。以癌症病患来说，医生看似能循着目录索引开立合适的药单，但其实不然。在2015年以前，美国国家卫生院（NIH）的临床试验并没有要求不同族裔的人加入，这也意味着过往以白人为主的医药开发和临床试验，使医师在面对非白人癌症病患时有了额外的考验，如果再加上癌细胞临门一脚的突变，也会增高药物配对的难度。

那么，当第一次投药失败，病人是否还有机会在错失黄金治疗时机之后，在下一轮治疗寻得生机？或者，医师有什么办法能针对特定病人，事先筛选出最合适的药物？英国制药公司 Exscientia 对此似乎能提供解答。

考虑到人与人之间的个体差异， Exscientia 开发的新型配对技术可以将个别患者与他们所需的精确药物进行配对。研究人员从病患那里取得了一小块组织样本，这些样本中包含了正常细胞和癌细胞，接着将其区分为一百多块后并暴露在各种药物组合中，利用自动化和计算机视觉（一种训练有能力识别细胞微小变化的机器学习模型）观察细胞们在体外的反应。虽然细胞在体外和体内的反应可能完全不同，但透过观察细胞在体外对药物的反应，这已经是最接近真实状况的测试。

此概念与临床试验有些相似，但不需要让患者接受长达数月的治疗，相反的，这些技术可同时测试数十种治疗方法，以全面搜索潜在的药物。虽然有些药物无法杀死癌细胞，也有药物会伤害病患的健康细胞，但在斟酌药物的利弊得失后，医师可以在第一时间选择成功机率最高的药物，而目前的试验也有相当正面的结果。

在药物开发和基础生物研究上，人工智慧（AI）已经被广为使用，那么在治疗和医药开发上，人工智慧又可以提供什么帮助呢？图为在显微镜下研究细胞培养的研究人员。 图／美联社

▌加速再加速：人工智慧如何降低药物开发成本？

选择合适的药物只能解决一半的问题，Exscientia 也致力全面改革药物研发流程。除了将患者与现有药物进行配对外，Exscientia 还使用机器学习来设计新药，让寻找合适药物时有了更多选择。自2021年以来，Exscientia 首批在人工智慧协助下开发的两种药物，已进入临床试验。

人工智慧的引进貌似改变了药物开发的流程，然而从基础实验开始的新药研发步骤并没有太大的改变。首先，研究人员必须在人体中选择一个药物可针对的目标（例如某种蛋白质），接着再设计一个分子，这个分子将对目标产生作用，例如改变或关闭其功能。接下来，研究人员在实验室中制造这种分子，检查它是否确实执行设计的功能，并且确认没有其他副作用后，再在人体中测试其安全性和有效性。

几十年来，科学家通过将特定目标放入实验室的人造环境中，加入不同的分子并观察其反应来筛选特定候选药物。借着重复这个过程，科学家能调整候选药物分子的结构来最佳化药物的效果。

虽然说自动化可以有效减低繁琐且重复的测试，但试错的过程仍无法避免。也因为人造环境并不能完全模拟人体的运作，这也导致许多在实验室中表现显著效果的药物最终在人体测试中失败。Exscientia 公司首席商业官理查·罗（Richard Law）表示：「药物发现的过程都是失败经验的累积，一种药物的成功至少需设计和测试高达20种以上的药物，这也间接提高了药物研发的成本。」

而制药失败的三个关键点是：在人体中选错目标、设计的分子无法产生作用以及挑错受试族群——这一些都是制药公司必须克服的课题。

图为一架扫描仪正在读取细胞培养盘上的代码。 图／美联社

截至目前为止，开发一种新药平均需要超过10年的时间加上数十亿美元的资本。然而借由使用人工智慧，虽然目前尚未有完整案例能引用，但估计能缩短将近一半的开发时间。不但如此，人工智慧也可有效预测潜在药物在人体内的功能、排除无效果的分子，以及机器学习模型也可减少繁琐的实验室流程。借由这些辅助，制药公司想要加速并降低药物发现成本的愿景，将会逐渐实现。

举例来说，许多疾病发生的原因是蛋白质没有正常发挥作用所造成，如帕金森跟阿兹海默症，人工智慧或许就能在此发挥关键作用。蛋白质的功能由其胺基酸及其三维折叠所决定，位于麻省剑桥的新创公司 Generate Biomedicines 便使用人工智随机处理胺基酸链，并借由此技术找到能将胺基酸扭曲成具有特定结构、并具有功能性蛋白质的方法，这也使得客制化蛋白质和让这些蛋白质发挥特定功能的任务不再是天方夜谭。换句话说，我们可以期待在不远的将来，帕金森跟阿兹海默症患者的治疗机会与费用将会大幅度改善。

此外，在 2020 年生医界新闻中，Google 旗下公司开发的人工智慧技术 AlphaFold 成功解开了「蛋白质折叠」的难题，其最新版本通过了「蛋白质结构预测技术的关键测试」（Critical Assessment of protein Structure Prediction），让纠缠生物学界50年的浑沌出现一道曙光。这代表人工智慧将可以有效预测蛋白质的骨架，大幅加速整体药物开发的速度，让《自然》（Nature）杂志封面都宣称：「它将改变一切！」

图／美联社 示意图。过去，开发一种新药平均需要超过10年的时间加上数十亿美元的资本，但借由使用人工智慧，虽然目前尚未有完整案例能引用，但估计能缩短将近一半的开发时间。

图为2007年，法国的一间实验室。当时，该实验室只处理最致命的病毒如伊波拉病毒，但随后也开始处理H1N1猪流感病毒。 图／美联社

因应人工智慧潮流，全球多个国家目前都积极建设相关实验室。目前全球已有约20多种借助人工智慧开发的药物正在进行临床试验或即将进入临床试验，且数量还在增加中。

2022年，Exscientia在欧洲维也纳开设了新的研究中心；2023年2月，总部位于香港的药物开发公司 Insilico Medicine在阿布达比也跟进开设了其大型实验室；位于华盛顿温哥华药物开发公司 Absci 目前正利用人工智慧搜索数十亿种潜在的药物设计，其创始人兼首席执行官肖恩·麦克莱恩（Sean McClain）表示，制药行业中的自动化程度越来越高，加上足够的化学和生物数据可用来训练较为完整的机器学习模型，这些都促进了人工智慧在药物开发的使用及投资。

然而这项技术并非万能，实验室中最缓慢和昂贵的部分是对细胞、组织的实验以及对人体的临床测试，因其扮演的重要性无法被省略，这也确保了相关实验室人员（例如笔者）短期内的工作无法被人工智慧所取代。位于麻省剑桥的新创孵化器 Flagship Pioneering 旗下的 Pioneering Medicines 公司，其首席科学官路易莎·索尔特西德（Luisa Salter-Cid）表示：

尽管如此，人工智慧已经在逐渐改变药物开发的方式。即使在人工智慧协助设计下的第一批药物可能还需要几年后才能上市，但这项技术已经对药物设计的最早到最终阶段引发大地震。

「人工智慧已经可以达成我们以前需要手工完成的许多步骤并节省许多时间，但最终验证仍然需要在实验室人员的监督下进行。」 图／路透社

▌辅助人脑：人工智慧的未来可能性？

筛选出有意义的目标——某种可以用药物去调控的标靶，例如蛋白质、DNA或RNA等——是人工智慧可以够加速模拟药物行为的先决条件，也因此许多公司已经将机器学习应用于识别目标上：Exscientia 和其他公司目前正使用自然语言处理（Natural language processing），从数十年来的广大科学报告档案中挖掘蛛丝马迹，他们利用数十万个已发表的基因序列和数百万篇学术论文中提取信息、找寻相关因果关系的连接，接着再使用机器学习模型，预测在治疗疾病时最有潜力的目标。

将自然语言处理应用于数据挖掘并不是新鲜事，借由探询人脑可能忽略的讯息与关连性，目前此应用已经成了大型制药公司的标准流程。

制药公司阿斯利康（AstraZeneca）的数据科学和人工智慧副总裁吉姆·韦瑟尔（Jim Weatherall）表示，让人工智慧高效浏览大量生物医学数据已经造成显著改变，因为没有人会去仔细阅读数百万篇生物学论文。此外，借由人工智慧也能揭示一些看似无关事物之间的联系，例如结合最近的发现和十年前被遗忘的结果，再由生物学家去查看并检查其是否合理。此流程帮助了他的团队找到一些他们原本不会考虑的药物目标。

然而，目标识别技术仍处于早期阶段。他表示，从这种技术中产生的任何药物进入临床试验还需要「数年」的时间。然而，选择目标只是开始。更大的挑战在于设计一个能够与其相互作用的药物分子，这也是大部分新创公司正在努力耕耘的地方。

退一步而言，在资本主义时代下，撇除这一些新创公司也想要利用有限资源换取收益，但在公共议题和领域里，人工智慧还是能借由洗炼大量数据，来帮助科学家预防未来新兴传染病的和预测相关药物开发设计。

即使人工智慧在许多面向上还是让人对未知的黑盒子抱持怀疑，但其逻辑与分析也不是无中生有，而是建立在对大数据的分析基础下，探索且发展出更多不同的可能性。 图／路透社