诱导肿瘤的病毒-JC和BK病毒
文献学习 | 李姝
11月7号，国家卫健委发布《国家检验医学中心设置标准》，其中，附表的必备检验项目清单中，提到临床细胞分子遗传学检验项目，笔者对其中的JC和BK病毒不甚熟悉，不知道大家是不是和我有一样的困惑。
有疑问就带着疑问学习吧。
先来了解下这两个病毒的由来：
多瘤病毒科感染各种哺乳动物（灵长类动物和啮齿动物）和鸟类 。第一个多瘤病毒，鼠多瘤病毒 (MPyV)，于1953年由Ludwig Gross 分离，观察到MPyV会导致新生小鼠腮腺腺癌 。正是由于这种诱导肿瘤发展的能力，病原体被命名为“多瘤病毒”，来自希腊语“poly”（“许多”）和“oma”（“肿瘤”）。研究证实，该病毒在啮齿动物中广泛传播，但仅在年幼或免疫功能低下的个体中出现症状。
20世纪70年代又发现了两种多瘤病毒——BK多瘤病毒（BKPyV）和JC多瘤病毒（JCPyV），是用首次分离的患者的首字母命名的。在一名接受肾移植的、因输尿管狭窄导致移植肾衰竭的患者的尿液中检测到BKPyV。JC病毒，是从一名进行性多灶性白质脑病患者死亡后的脑组织中分离出来的。
目前已经在人类中发现了15种多瘤病毒，2007年，人们发现了两种新的多瘤病毒，KI（KIPyV）和WU（WUPyV），以发现它们的大学命名（卡罗林斯卡学院和华盛顿大学）。一年后，在皮肤肿患者的组织中检测到了认为与致癌作用有关的默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）。在皮肤中检测到的其他多瘤病毒与tsv-棘毛发育不良相关。
30多年来，JC和BK多瘤病毒是比较常见的人类多瘤病毒，JCPyV的血清阳性率在40%--60%之间，而BKPyV的血清阳性率则〉80%。JCPyV血清阳性率在儿童时期以10-20%的速度开始，每十年比率上升，大约50%的70岁成年人检测呈阳性。
新的多瘤病毒的动态增加是由于现代分子方法和下一代测序(NGS)的发展。
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JC病毒
JCPyV是一种无包膜病毒，具有圆形dsDNA基因组，通常大小为5130 bp，被二十面体衣壳包围 。病毒衣壳由 72个病毒蛋白1 (VP1) 五聚体组成，每个都与单个病毒蛋白2 (VP2) 或病毒蛋白3 (VP3) 结合.
JCPyV诱发的疾病
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进行性多灶性白质脑病(PML)
PML于1958年首次确定，是原发性B细胞淋巴增殖性疾病的并发症 。当时所有已知的 PML病例都表现为中枢神经系统(CNS)中的多灶性白质病变，并伴有组织病理学症状的三联征——脱髓鞘、星形细胞形态异常和少突胶质细胞核包涵体 。少突胶质细胞中包涵体的存在表明可能是病毒感染。PML一直是一种非常罕见的疾病，直到1980年代中期，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)开始流行并最终大流行 。PML成为一种AIDS继发疾病，2%-5%的HIV感染者会继发这种致命的疾病 。高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)是一种通过抑制HIV病毒来改善免疫功能的疗法，导致与AIDS相关的PML死亡人数急剧下降，但并未完全消除与AIDS相关的PML。虽然通过恢复免疫功能显着降低了PML的死亡率，并且大多数PML患者存活下来，但发病率依然很高。由于HAART的可用性和PML新危险因素的出现，但HIV相关的PML仍然是最常见的PML类型之一 。HAART虽然是PML可用并常用的治疗方法之一，但需要谨慎管理免疫功能的恢复，因为它可能导致致命的炎症反应，称为免疫重建炎症综合征或IRIS。
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药物诱发的 PML
艾滋病和淋巴组织增生性疾病不再是PML的唯一主要危险因素。用于治疗多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的强大免疫调节药物的发展导致了新的PML易感个体群体,该组主要由服用免疫抑制剂如那他珠单抗的个体组成，那他珠单抗是一种单克隆抗体，旨在减少白细胞向炎症组织的运输 。尽管这一群体历来小于受 HIV或影响免疫系统的癌症影响的群体，但在过去15年中免疫抑制药物的扩张导致受自身免疫治疗相关PML影响的个体迅速增加。总体而言，与淋巴增生性疾病、艾滋病和免疫调节疗法相关的PML占PML病例的绝大多数。PML几乎普遍与受损的细胞免疫有关 。全世界 PML的患病率通常估计约为每2/100,000。
PML症状和治疗方案
一旦被激活，JCPyV会导致中枢神经系统中少突胶质细胞和星形胶质细胞的溶解，影响对神经元稳定性至关重要的细胞 。少突胶质细胞的感染导致广泛的脱髓鞘，导致神经元功能障碍和死亡。因为脱髓鞘发生在不同的位置，症状也有所不同，包括多发性硬化症和中风。PML的症状多种多样，包括运动功能障碍、视觉缺陷和语言障碍，一些PML患者也可能出现癫痫发作 。
虽然早期诊断可以为患者带来更好的结果，但很难识别PML的早期阶段，这意味着通常只有在症状已经很严重时才能诊断 。PML的诊断是通过神经系统症状的初步表现、核磁共振成像(MRI)增强、有症状患者的脑脊液(CSF)中存在JCPyV DNA 。与不同基础疾病相关的PML病变在MRI扫描中的表现可能不同，虽然用于区分PML病变与其他疾病（如多发性硬化症(MS)）引起的病变的诊断标准已经公布，但病变仍然难以诊断，尤其是对于最初无症状的患者。
免疫抑制是PML发展的主要危险因素 。更具体地说， CD4+ T 降低与HIV阳性以及患有其他免疫抑制疾病的个体的疾病严重程度相关 。CD8+ T 似乎对PML的恢复也很重要。JCPyV特异性CD8+ T 细胞经常在PML幸存者中发现，但在严重进展的PML患者中几乎不存在，CD8+ T 可能对治疗和预后有用 。
目前还没有针对JCPyV的特异性抗病毒药物，但在HIV患者中使用抗逆转录病毒药物以及早期发现和监测在降低PML死亡率方面发挥了重要作用，目前认为减缓PML影响的最佳选择是恢复免疫系统。
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BK病毒
BK多瘤病毒(BKPyV)属于多瘤病毒科的Beta多瘤病毒属 。多瘤病毒是由病理状态或免疫抑制药物引起的免疫缺陷人群的多种疾病的病原体，导致病原体复制和疾病的发展。对于免疫功能正常的个体，BKPyV感染持续存在，无症状或症状轻微。
器官移植受者体内存在BKPyV最常诱发尿路感染。在肾移植的情况下，疾病发生在移植的肾脏中，可导致50%的移植肾失败 。病毒在肾小管上皮细胞中活跃地增殖，并且由于细胞裂解，它进入远端尿道。然后在尿液中检测到细胞核中含有病毒的“诱饵细胞”。在突破肾小管上皮基底膜后，病毒颗粒进入血液并发生病毒血症。
BKPyV是一种小型无包膜病毒，直径为40至44 nm，呈二十面体对称。它的基因组由大约5000个碱基对组成，由环状双链DNA 构成。
BK多瘤病毒感染发生在儿童早期 。原发感染通常无症状，当出现症状时，主要是发热、上呼吸道症状和一过性膀胱炎 。病毒的传播途径尚不清楚，但根据它引起的症状，最常见的是通过尿液或呼吸道传播 。初次感染后，病毒会在呼吸道中复制，从而导致短暂的症状。有人提出，病毒通过受感染的扁桃体进入血液，随后感染外周血单个核细胞，并随之进入其他器官，包括肾脏 。
文献描述了肾移植期间BK多瘤病毒在肾脏中从血清阳性供体传播给血清阴性受者的病例 。除了上述传播途径外，病毒还可以在输血过程中和通过精液传播。研究还表明，BKPyV可以穿透胎盘屏障，这证实了病原体的垂直传播。
在免疫功能正常的个体中，BKPyV通常是无症状的。BKPyV是AIDS诱导的免疫缺陷患者和接受癌症治疗的患者出现肾脏疾病的原因。在移植受者中，免疫反应过程因免疫抑制剂治疗而受损，病毒可能会复制，导致严重的并发症。这组患者中存在BKPyV 导致的主要并发症是BK 多瘤病毒肾病(BKPyVAN)、输尿管狭窄和出血性膀胱炎，可导致肾功能衰竭。
JC和BK病毒由于其在人群中的高携带率，免疫力低下病人的症状比较严重，因此应该特别引起临床的重视，所以可以有针对性的对这类人群进行筛查，这可能也是要求分子实验室必须开展的项目的意义所在。
参考文献：
[1]BK Polyomavirus—Biology, Genomic Variation and Diagnosis.Viruses. 2021 Aug; 13(8): 1502.
[2]Fifty Years of JC Polyomavirus: A Brief Overview and Remaining Questions.Viruses. 2020 Sep; 12(9): 969.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼