当卢循同意进兵时已迁延数月，兵机失其半。410年春，卢循与徐道覆兵分两路，卢循自始兴城攻长沙，徐道覆攻南康。舰队顺流而下，气势甚盛，所过辄克，直进至豫章。此时朝廷虽不知北伐情形如何，也不得不将刘裕急速召回。当时何无忌在寻阳镇守，首当贼冲，准备引兵相拒。母亲告诫他说“你虽经历不少战阵，也颇有些智谋。但兵者危事，为将者不可轻忽。江陵之败要引以为戒，遇事多与众人商议，切记刚愎自用啊！”无忌答道“孩儿谨听母亲教诲。”
无忌召集诸部将商议破敌。长史邓潜之言道“贼船居上流之势，利在速战。我们决南塘之水，夹二城以待之。贼怕我攻其后，必不敢舍我而远下。欲要进攻我又受阻于水道难行，我们俟其兵疲，以逸待劳，然后攻之，不愁不克。此乃万全之策。”无忌愤言道“我处长江中游要害之地，国家重镇，不战而纵贼通行，岂有此理!彼等乌和之众，怎能当我锐卒一击！”参军殷阐说道“贼众皆是三吴之旧部，百战余勇，拳捷善斗，不可轻视啊！将军若定要一战，可先进屯豫章，征兵前来，等大兵集合再战，也不为晚。如果带兵轻易前进，万一有失，举国震动啊!”无忌不听，自率水军前行，三月，与徐道覆军于庐陵相遇。此前徐道覆已暗遣数百人带强弩箭登上西岸小山埋伏。
两军船队靠近，接刃厮杀。晋军奋勇斫砍，敌人纷纷落水，夺得敌船无数。正自得意间，忽然西山之弩箭密如雨点般而来，晋兵死伤无数。晋军往西山一看，遍插敌军旗帜，在夕阳落照的草丛中若隐若现，这更让晋兵不测虚实，人人大恐。此时西方又忽起暴风，无忌所乘督战之船飘向东岸。
徐道覆趁势率领众舰顺风压迫晋船，晋船不及敌船坚固，被撞毁无数，敌军又施展拍竿拍向晋船，当之者无不立即粉碎。晋军大败，溃散开来，完好船只所剩无几。何无忌大声喝道“妖贼敢尔！取我苏武节来。”持节端坐督战。贼船大集，如千重高浪奔涌而来。无忌辞色不挠。贼众射箭，无忌船上之人纷纷倒下，不久后无忌也中箭而亡。无忌虽死，犹持节正襟危坐，面色不改，怒目前视。几个贼兵登上无忌船只，想砍下他的头，一看无忌似乎在瞪他们，像活着一般，吓得不敢动退回去了。徐道覆敬重何无忌之义烈，将其尸体送还晋军。
刘裕到下邳后，弃船步行。进至山阳得知何无忌的死讯后，悲痛大哭一番后说道“无忌兄，当年我们共起义兵，平灭桓玄，匡扶晋室，义胜金兰。不想今日为残贼所害！”悲痛思定，刘裕连夜前行，带数十人来到淮河岸探问朝廷消息。有百姓说道“贼离建康尚远，明公若还，便无所忧！”刘裕略感宽慰，说道“我誓与此贼不共戴天。定当击灭他们以安慰无忌兄的在天之灵。”
刘裕继续南下，将要渡江时，突遇大风。渡船在风浪中急剧飘摇，刘裕毫不在意，便要登舟。群下阻止道“将军不可，风浪危险，请稍等片时。”刘裕急道“国事万分危急，岂容片刻之缓。与其停留耽误国事，我宁死于风波。”言罢刘裕跃上船，而风竟然很快就停了。到达建康后，民众大安。原本吓得惊慌失措的司马德宗也长松了口气。
卢循进攻长沙，于此镇守的刘道规自揣兵少难敌，便收众不战而退保江陵。卢循想趁势进攻江陵时，徐道覆派使者来报：“刘毅已发兵前来准备攻击我，当下之急应合兵先击败刘毅，乘胜直进，建康才是我们的目标。若得建康，江陵不足为忧!不可因小失大。”于是卢循便带军东下与徐道覆合兵前进，五月，与刘毅相遇于桑落洲。
刘毅发兵前刘裕写信给他“我数次与贼角逐，颇晓其态势。贼既新获胜，其锋难当，请暂缓数日出兵，等我修缮船只完毕，与弟同去讨贼。平贼之后，上流之重任，就委托给兄弟镇守了。”刘毅自谓平玄功不亚于刘裕，又看不惯刘裕威权日重，向部下怒言道“刘裕竟敢如此小看我!你道我当真不如你吗？今番让你看看我如何破贼！”刘毅即刻大发舟师二万，从姑孰出发进至桑落州。
两军相遇。卢循乘连胜之势，又顺风顺水，锐气甚盛。船上兵士个个狼呼雀跃，斗志十足。徐道覆见刘毅兵少，锐在前锋，心中已想出一计。他与卢循将船队分为两支大队与两支小队。先使一支小队前去迎敌诈败，将晋船诱入两支大队内部，然后对其进行夹击。另外那支小队则远绕至晋军后部阻其逃跑。
卢循诱敌船队与晋船接战，假装不敌退走。刘毅以为已然破敌，带队猛追，喜说道“当年于此破桓玄，今日破卢循，真是痛快！”晋兵个个急于杀敌立功，盲目前逐，已然乱了序列。晋军深入卢循船队内部后，徐道覆大喜“哈哈，今天让你们有来无回。”卢循徐道覆开始以大型楼船夹逼压迫晋船，临近时船上拍竿一齐而下，砸碎晋船无数，不少晋兵被砸成肉酱。楼船又猛烈撞击晋船，被撞毁撞翻沉水者不计其数。
卢循船队中还有很多轻型战船名为走舸，往返如飞鸥，船上战士虽少但尽为矫健之士，擅使弓箭、钩枪，专门乘敌不备进行攻击。接触晋船后，钩枪并举，枪刺钩拉箭射，刚开始攻击杀伤数人即迅速离开，继续转向驶往他船，让晋船应接不暇。晋军死伤惨烈，无数被逼跳水自杀。刘毅大惧，惊慌撤退，带领数船在敌军的夹击下拼死冲突而出后，刚松口气，又被徐道覆早就安排好的小队敌船挡住了退路。
幸运的是，刘毅之船离岸较近，急忙将船靠岸，与随从十余人弃船狼狈登岸。敌船之箭又纷纷射来，赖部下拼命为其挡箭，刘毅才得以逃脱。此番交战晋方军士所逃无几，不是被杀就是被虏，辎重兵器粮食尽皆为敌所得。