返老还童？年轻体液逆转系统衰老

异时联体共生 (Heterochronic Parabiosis, HP) 是一种通过手术方式使不同年龄动物体间彼此连接从而共享循环系统的模型。在这种模型中，衰老与年轻个体受各种血源性因子的影响表现出年轻化或衰老化的趋势，可用于揭示血源性因子在生物体系统性衰老中所起到的关键性作用。HP模型的建立开辟了研究系统性衰老的新途径，肝脏、大脑、心脏、血管等组织结构都已被证实在HP模型中发生了衰老相关表型水平上的逆转。得益于HP模型中交联共享的循环系统，诸如C-C基序趋化因子11（CCL11）、β2-微球蛋白（β2M）等促衰老或促年轻因子被鉴定为影响系统性衰老的血源性因子。

异时联体共生模型用于探究血源性因子对衰老的影响的发展历史

已有研究表明，靶向免疫系统衰老是干预衰老进程中的一个关键点，但衰老造血干细胞（HSC）和造血干祖细胞（HSPC）是否会因年轻血液而恢复活力进而改变整个血液和免疫系统目前尚无定论。此外，传统HP研究中更多关注的是一种或几种实体组织，而HSPC及其分化的血液和免疫细胞群具有高度异质性，并且不同的细胞类型在HP中可能受到不同的影响，因此对HSPC及免疫系统衰老研究需要更系统性、更高分辨率的分析方法。

为解决这些问题，研究人员通过单细胞RNA测序对HP模型中多个组织器官进行了系统性转录组分析。研究人员发现，年轻血液对多器官在单细胞层面均具有促年轻化作用，且伴随着线粒体电子传递链相关基因的表达上调。研究发现，HSPC在HP模型中对于环境变化的应答最为明显。HP模型中年轻血液通过激活细胞因子及相应受体重建细胞间的相互作用从而在一定程度上使HSPC年轻化并在转录水平改善了衰老HSC的功能，同时促进了淋巴细胞的生成。此外，借助CD45同类系小鼠模型来追踪HP模型中的各类细胞的起源，研究人员发现在衰老骨髓中的HSPC主要是因年轻血液中的血源性因子而年轻化，而衰老小鼠外周血及脾脏的年轻化则是由年轻血液来源的免疫细胞介导的，进一步支持了HP模型中年轻小鼠可通过多种机制改善衰老小鼠的造血和免疫系统。

组织驻留干细胞决定着生物体的系统再生能力，而干细胞本身的状态又依赖于周围细胞的变化。研究人员通过研究HP对造血与免疫系统以外的器官和组织的影响，发现衰老小鼠中不同组织驻留干细胞都因暴露于年轻血液而发生不同程度的年轻化，进一步验证了血源性因素能够在全局水平上逆转系统性衰老并且这种作用具有一定的细胞类型特异性。此外，在多组织、单细胞水平分析潜在衰老逆转细胞机制的基础上，鉴定出了诸多潜在的促衰老或促年轻因子。例如，在衰老HSPC中引入细胞因子Ccl3可以增强其淋系分化倾向，改善免疫系统衰老。

研究人员通过单细胞测序系统性分析了HP模型中血源性因子对动物体衰老的作用，并进一步揭示了血源性因子对造血及免疫系统衰老的调节作用与系统稳态的深远影响。但HP模型中，血源性因子是否会对更多组织器官及其中特定细胞类型产生特异影响还有待进一步的探索，而不同的血源性因子是否具有组织或细胞特异性及系统性的调控机理仍需更加深入的分析。随着人类寿命的逐渐延长，干预衰老进程及治疗衰老相关疾病的需求也随之上升。研究人员发现染色质组织重构相关基因的衰老化表达无法被年轻血源性因素逆转，而关键表观遗传调控因子Yy1在HSPC中的过表达则可以提高HSPC的长期移植能力。这也说明血源性因素只是系统性衰老中的一个板块，其他的衰老干预措施如基因疗法、饮食干预和生物疗法等也将为延缓系统性衰老提供新的思路。随着对更多衰老干预手段研究的不断深入及更系统地理解潜在干预机理，将有助于进一步改善人们的生活质量并延缓衰老进程，而多种延缓衰老策略的联用或许能够真正实现系统性改善老年群体的健康水平。

HP模型用于探究血源性因子对系统性衰老的干预作用以及对HSPC的显著影响

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https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac018

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