肝移植患者的预后评估与术后胆道并发症管理浅析

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肝癌是最常见、最具侵袭性的肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因，2020年报告的新病例约为906000例，死亡病例约为83000例[1]。肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，占所有肝癌的75%-85%。早期HCC的主要治疗方法是肝切除（LR）和肝移植（LT），有研究[2]显示肝移植较肝切除生存获益更显著。但是肝移植术后肿瘤复发仍是影响受者远期生存的主要问题，为进一步改善受者远期预后，对移植受者精确评估、合理选择是关键所在。

肝移植患者的预后评估

1.白蛋白在肝移植患者预后评估中的作用

已有研究报道影响HCC患者预后的潜在预测因子包括，天冬氨酸转氨酶（AST）-血小板比值指数、白蛋白-胆红素评分（ALBI）、终末期肝病模型（MELD）评分和Child-Pugh评分[3-5]。其中ALBI评分是评估患者肝功能和预测生存的一种重要模型，既往研究表明，ALBI评分在预测肝硬化、肝衰竭患者的生存率方面已有成效[6-8]。为进一步探索ALBI评分在肝移植患者中的价值，一项回顾性研究[9]纳入了确诊为肝衰竭并接受肝移植治疗的137例受者的临床资料，对比了术前ALBI、简易白蛋白-胆红素（EZ-ALBI）评分和MELD评分对肝衰竭肝移植受者术后早期生存的预测价值。研究结果显示术前丙氨酸转氨酶（ALT）≥50 U/L、AST≥60 U/L、ALBI评分≥0.21和EZ-ALBI评分≥-19.83是肝衰竭肝移植受者术后早期死亡的危险因素（均为P<0.05）；多因素Cox回归分析结果显示术前ALBI评分≥0.21是肝衰竭肝移植受者术后早期死亡的独立危险因素（P<0.05）。这表明术前ALBI评分对于肝移植受者术后早期生存情况有良好的预测价值，可以作为选择肝移植受者的参考指标。

2.预测肝移植患者术后生存的新模型

一项研究[10]回顾性地检索了中国三个医疗中心（天津医科大学肿瘤研究所、天津市第一中心医院、天津医科大学第二人民医院临床学院）的730例HCC患者，其中252例患者接受了肝移植治疗。研究对患者的预后危险因素进行分析，建立了一种新的预测患者总生存（OS）和无复发生存（RFS）的模型，其中OS的预后模型中包括了性别、身体质量指数（BMI）、治疗方式、肿瘤数量、肿瘤尺寸因素；RFS的预后模型包括了治疗方式、肿瘤数量、丙型肝炎病毒、γ-谷酰胺转酞酶因素。结果显示，该预测模型对OS和RFS有较好的判别性，有出色的预测性能和良好的决策能力，可以成功区分与OS和RFS相关的HCC高危和低危患者。

肝移植术后胆道并发症管理

肝移植术后胆道并发症包括胆道狭窄、胆漏、胆管炎及胆道结石等，其中胆道狭窄最为常见，占所有胆道并发症的40%[11]。胆道系统本身易受移植过程中冷热缺血及再灌注损伤的影响，同时胆道吻合技术、胆瘘和慢性排斥反应等也是引发胆道狭窄的风险因素[12]。大多数胆道狭窄发生在肝移植术后第一年,可分为吻合口狭窄（AS）和非吻合口狭窄（NAS），两种类型的狭窄在病因、表现、治疗和预后上均有所不同，AS较NAS发生率更高，但NAS的表现更为复杂，治疗也比较困难，预后更差[13]。

1.胆管吻合口狭窄管理

胆管吻合口狭窄是肝移植术后最常见的并发症之一，也是导致肝移植功能衰竭和受体死亡的主要原因[14]。目前，内镜逆行胰胆管造影（ERCP）联合经皮肝穿刺胆道外引流（PTCD）是治疗AS的一线方法[14]。一项研究[15]回顾性分析天津市第一中心医院2018年5月至2019年8月9例首次肝移植术后胆道闭塞受者的临床资料，共9例患者，其中5例患者为吻合口狭窄且胆道过长迂曲。均采用胆道会师术进行治疗，即同期麻醉下由内镜医师行ERCP及介入医师行PTCD双侧行导丝，使双侧导丝在胆道闭塞处完成会师，重新通畅胆道或建立新的胆肠流出路径。术后随访观察治疗效果显示，9例受者经PTCD或T管窦道造影及介入治疗，胆道完全闭塞诊断明确，经治疗7例胆道会师成功，术中分别采用导丝胆道内会师、肠腔内会师、腹腔内会师三种手术方式；2例会师失败，术后行PTCD持续引流治疗。这表明ERCP联合PTCD胆道会师术快速，微创，安全，可作为肝移植术后胆道闭塞的首选治疗。

2.非吻合口胆管狭窄管理

目前认为肝移植术后非吻合口胆管狭窄的原因主要包括供肝热缺血损伤、供肝灌洗相关损伤、供肝冷保存-再灌注损伤、肝动脉血供不足、移植排斥反应、ABO血型不相容、巨细胞病毒感染等[16]。

针对肝热缺血损伤，可使用氯喹通过抑制供肝热缺血过程中的炎症反应，在早期实现对供肝热缺血损伤的治疗效果[17]。

针对供肝灌洗相关损伤最行之有效的办法是改良灌洗方式，在保证合理灌洗压的同时达到对肝脏充分灌洗的目的。首先需要注意的是灌洗液的选择，包括自体门静脉血，腔静脉血，特定的晶体液和胶体液（0.9% 氯化钠溶液、乳酸林格氏液、白蛋白等）。一项回顾性队列研究[18]收集了2018年5月至2019年6月中国科学技术大学附属第一医院收治的35对行原位肝移植供者和受者的临床病理资料。35例受者中，16例采用自体门静脉血灌洗供肝，19例采用白蛋白灌洗供肝。研究结果显示白蛋白组在开放后5 min内平均动脉压、开放后5 min内动脉血K+浓度、开放后5 min内动脉血pH值上与门静脉血组效果一致（P>0.05）；并且白蛋白与门静脉血相比，不会增加术后再灌注后综合征、严重再灌注后综合征（心脏停搏）、原发性移植物无功能、肝动脉并发症、胆道并发症的发生率（P>0.05）；随访期间，门静脉组2例患者因术后并发症死亡，白蛋白组仅1例患者因术后并发症死亡。这表明，白蛋白是减小供肝灌洗相关损伤的有效灌洗液选择。为进一步减小供肝灌洗性损伤并达到治疗目的，可在供肝灌洗时给予他克莫司。有研究表明在行器官体外灌洗时加用他克莫司能明显降低供肝灌洗性损伤发生率，达到治疗目的[16]。

针对供肝冷保存-再灌注损伤，需要充分的胆管灌洗，这不仅可减轻末梢胆管破坏，还有助于减轻残留胆汁对胆管上皮的损伤，减少术后胆管并发症[16]。针对肝动脉血供不足，精细的外科操作及血管吻合技术和术后抗凝药物的正确应用是避免其发生的关键。但当肝移植术后患者肝动脉血供不足无可避免时，可对患者行血管重建[16]。针对移植排斥反应，可在肝移植术前给受者输注供者特异性血小板，也可在肝移植术后予以免疫抑制治疗[16]。针对ABO血型不相容，常见的治疗方法有脾切除法、肝灌注法和静注免疫球蛋白[16]。针对巨细胞病毒感染，多以抗病毒治疗，临床常用药物为更昔洛韦[16]。

结语

综上所述，在肝移植的预后评估中，血清白蛋白水平发挥着重要作用，白蛋白-胆红素评分与患者生存密切相关[9]，而我国专家探索出的新的预测肝移植患者术后生存的模型已经在临床中验证，表现出较好的判别性、出色的预测性能和良好的决策能力[10]。而在肝移植术后胆道并发症的管理，尤其是胆道狭窄的管理中，ERCP联合PTCD胆道会师术可快速、微创、安全的治疗胆管吻合口狭窄，可作为肝移植术后胆道闭塞的首选治疗[14,15]；针对非吻合口胆管狭窄，积极的病因治疗是必由之路，其中选择白蛋白作为灌洗液，可有效管理供肝灌洗相关损伤，是治疗非吻合口胆管狭窄中的重要一环[18]。

专家简介

张雅敏

天津市第一中心医院 副院长

外科学教研室主任 普通外科学科带头人

肝胆外科 器官移植中心 主任医师

天津市第二人民医院共建普通外科 科主任

南开大学、天津医科大学 博士生导师

专业方向 肝胆外科 肝移植

天津市医学会外科学分会副主任委员

中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会常务委员

中国医师协会外科医师分会器官移植围手术期管理专业委员会副主任委员

《中华消化外科杂志》《中华肝胆外科杂志》《中华外科杂志》《中华实验外科杂志》《中华肝脏病杂志》《中国普外基础与临床杂志》《Hepatology中文版》编委

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