恒瑞医药海外BD再下一城：重磅授权交易频发，国产ADC缘何越走越顺？
21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
今年以来全球ADC药物市场一片热火朝天，重磅交易频发。
12月29日，恒瑞医药宣布，将公司自主研发的Delta样配体3(DLL3) ADC创新药SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences公司。
根据协议条款，IDEAYA Biosciences将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元。以上潜在的付款总额可达10.45亿美元。此外，恒瑞还将收取达到实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，中国ADC领域研发进展快速，目前在研管线数量已占到全球近40%，从适应症角度看，已上市ADC药物适应症目前平均涵盖血液瘤和实体瘤，实体瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌种。目前处于临床III期的ADC有望拓展新的血液瘤和实体瘤适应症。从靶点角度看，已上市ADC药物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶点，虽然目前全球和中国的ADC管线仍然集中在成熟靶点，但是也逐渐涌现了不少新兴靶点的管线。
在恒瑞的BD交易案公布前两天，ADC市场也出现新的获批进展。12月27日，第一三共宣布靶向TROP2的抗体药物偶联物德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）在日本获批上市，用于既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。
“ADC药物已经有20多年的发展历程，从研发企业数量、进入临床试验的项目数量、获批上市的药物数量等表现来看，整个ADC赛道已经进入一个稳定、相对成熟的阶段。以合理的交易价格选择合适的产品，对企业来说至关重要。ADC领域大额收购交易频出，极大提振了全球布局企业和投资者信心。”上述券商分析师说。
ADC一片火热
ADC药物是继化疗、靶向治疗、免疫治疗后的又一新型手段，用于治疗恶性肿瘤。 ADC药物因兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，疗效得到很大提高，安全性也可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。
根据恒瑞医药披露的资料，IDEAYA Biosciences于2015年成立，是一家总部位于美国南旧金山的肿瘤精准医疗公司，于2019年在美国纳斯达克证券交易所上市 (证券代码：IDYA）。IDEAYA致力于为通过分子诊断筛选出的患者群体开发精准靶向治疗药物，即将发现和验证转化生物标志物的能力与药物开发有机结合，以选择最有可能从其靶向疗法中获益的患者群体。
SHR-4849是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。DLL3 在多种实体瘤中表达，包括小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤，但在正常组织中的表达有限。SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性。SHR-4849有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。
SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。该药物目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床1期试验（NCT06443489），目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答2。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估（根据RESIST 1.1至少接受过一次基线后肿瘤评估）的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。
而从今年各家药企披露的信息来看，ADC相关交易频现。本月，12月4日，Duality Biologics（映恩生物）也宣布已与葛兰素史克（GSK）就一项潜在同类最佳ADC药物（DB-1324）达成独家授权协议。根据协议条款，GSK将预先支付3000万美元预付款及其他行权前里程碑付款，以获得在全球范围内（不包括中国内地、香港地区和澳门地区）推进该ADC药物的研发与商业化进程。
如果GSK行使许可权，映恩生物将收取行权费以及后续在开发、法规注册和商业化不同阶段的里程碑付款，最高可达9.75亿美元。商业化成功后，GSK将对全球净销售额（中国内地、香港地区和澳门地区除外）支付不同比例的分级特许权使用费，并从中国内地、香港地区和澳门地区的净销售额中获得特许权使用费。
据弗若斯特沙利文披露的数据，2024年上半年全球ADC生物偶联药已公开披露的总交易额已超过160亿美元，同比增长65%，预计2030年全球ADC市场规模有望增长至647亿美元2024-2030年CAGR约为28.8%。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长李进日前在接受21世纪经济报道记者采访时表示，当前，肿瘤药物开发正朝着多元化的方向发展，中国抗肿瘤药物研发正从仿制药转向创新药研发，细胞疗法和免疫疗法成为热点。近年来，中国批准的抗癌新药中，有相当一部分是在中国发现的，首创候选药(first-in-class)也在涌现。这些进展表明，中国在抗肿瘤药物研发领域正快速接近国际领先水平。”
“中国在国际生物医药舞台上已在三个关键领域接近或达到世界先进水平：小分子靶向药物、单克隆抗体和ADC药物。”李进教授说。
“网红”赛道需走稳BD路径
虽然国内 ADC 研发起步较晚，但在快速跟随策略下，已经成为全球研发中心之一。根据 Insight数据，国产 ADC 新药约占全球管线的 40%，成为全球ADC研发的核心参与者。同时，已有 20 个国产 ADC 新药获批 FDA 或 CDE 特殊审评通道认定。靶点中既有已上市的 HER2、TROP2、Nectin-4、FRa、CD79b、TF 和 CD20 等靶点确定性高的产品，也有 EGFR、CLDN18.2、MSLN、HER3 等新兴靶点。
李进教授认为，中国生物制药企业在近年来取得了显著进步，在未来十年内，中国生物制药企业在ADC和双特异性抗体（双抗）领域可能会实现重大突破。
根据Frost & Sullivan预测，全球ADC市场规模有望从2022年的79亿美元快速增长至2030年达到647亿美元，中国ADC市场有望从2022年的8亿元增长至2030年的662亿元。
浦银国际研报分析指出，ADC 行业的下一步趋势包括升级改造 ADC 技术（靶点、抗体、连接子、有效载荷和偶联方式）、ADC药物和IO（肿瘤免疫疗法）药物联用用于一线疗法甚至更早期的辅助/新辅助治疗、双抗 ADC 等。
浦银国际研报认为具备强大 ADC 技术平台，已在ADC技术研发积累多年丰富经验，且已开发多款差异化ADC药物的；已积累多款差异化ADC临床药物，具备强大商业化能力的创新大药企的；具备全面丰富的技术能力、全球领先的ADC外包服务公司，将有望在ADC浪潮中成为行业引领者并持续受益。
从目前的市场情况来看，中国已成为ADC开发的领跑者，在全球市场上占据突出地位。这也推动了ADC药物不断达成大型BD合作案例。今年，多家药企也接连选不了BD进展。例如，2024开年强生宣布成功完成对抗体药物开发公司Ambrx Biopharma的收购。此次收购以全现金合并交易的形式完成，总股权价值约为20亿美元（约143亿人民币）。公开资料显示，Ambrx于2003年从斯克利普斯研究所分离出来，是一家专注于通过遗传密码扩增技术平台发现和开发下一代抗体偶联药物，以及其他调节免疫系统的工程疗法的生物制药公司。Ambrx自成立以来获得多轮融资，2015年6月，由复星医药领投，与厚朴投资、光大控股医疗健康基金以及药明康德组成联盟联合收购了Ambrx公司。
除此之外，四川百利天恒今年也发布公告称，公司已收到与百时美施贵宝就ADC产品BL-B01D1开发与商业化许可协议8亿美元首付款（按最新汇率计算，约折合人民币约57.5亿）。2023年12月11日，百利天恒全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。
但如何走稳“出海”路径也成为一大议题。对此，前述分析师表示，BD合作的确为研发管线质量高的创新药企带来了宝贵的资金，且让部分企业实现了盈利，但创新药企自身持续的创新能力才是这一模式能否持久的核心因素。对于具有丰富管线梯队的创新药企来说，通过BD获得的资金可以增强企业持续推动优势管线开发和商业化的能力，如果能在未来里程碑收入、销售分成或实现新的BD合作等资金收入端，与其他管线开发的资金投入端之间做好规划和平衡，创新药企可以长期存在和良性发展的。
“我们也注意到相当数量的Biotech研发管线相对单一、BD后剩余管线创新性不足，投资人和创始人团队正面临着在分红退出和重新融资或创业之间的选择。”在上述分析师看来，对于Biotech来说，在新技术迭代加快这一趋势下，要对自己的技术积累、管线创新性和研发能力有一个清晰的判断，利用优势项目积累资金，通过资本市场构建稳定融资平台，然后在此基础上，通过与大型企业或下游销售渠道建立合作，打造自己的销售能力和品牌，以此规避市场风险。