混在一起苗苗苗？「疫苗更新戰」的病毒太快我太慢
全球疫情持续升温，在这场和病毒的竞速中，疫苗的解方为何？图为印度艺术家在街上画的一幅有关疫苗的壁画。 图／法新社
「疫苗更新」和「疫苗混打」双管齐下，能否跟上病毒变种的速度？
全球疫情出现回升状况，《路透社》统计因为新冠肺炎死亡的人数在4月6日正式突破300万大关。关键在于，相关死亡人数过去花了一年多的时间才达到200多万，但迈入2021年才三个多月，就已经有100万人死亡。截至目前为止，全球确诊人数已经突破1.3亿人，死亡人数持续攀升，其中又以美国、巴西和印度的状况最为严峻。尤其，深陷变种病毒影响的巴西更面临医疗资源崩溃的危险。于是，外界开始讨论现有的疫苗是否有能力对付变种病毒？是否又有必要更新疫苗？
而在4月12日，中国疾管中心主任高福在「中国疫苗大会」上也坦承，中国国内现有疫苗的保护效果与效率过低，并且正考虑以「混用多种疫苗」的方式，以求能多管齐下、截长补短。由此延伸的另一个问题也在于：所以除了更新疫苗，混打疫苗是否也可行？
新冠病毒变异株如雨后春笋冒出，相关证据也指出每个变异株都各显神通，造成流病防治上的不可控制因素。应对各有千秋的变异株，不论是已经通过紧急授权使用，还是仍在开发中的药厂们，无不摩拳擦掌盘算如何设计新的疫苗来防堵疫情持续扩散。
目前，综观常听到的变异株包括：巴西的P.1、英国的B.1.1.7、南非的B.1.351，以及最近在美国本土发现的各式变异株，这些变异株都必须透过进阶的遗传物质定序方法才能判定。虽然拜登政府提拨经费加速进行，但以实际检验量来看，被发现的变异株恐怕只是冰山一角，只能说变异株的蔓延状况应该远超出预期。
巴西深受变种病毒影响，图为圣保罗州当地一家临时建成的医院。 图／法新社
另外的研究指出，多种变异株不约而同地演化出类似的突变。以美国为例，至少有7种独立变异株的突变都在同一种低调的棘蛋白（Spike protein）上。
变异株背后延伸出的担忧在于其传播力、致病力、以及对抗现有疫苗的能力。对此，研究人员仍在追踪变异株是否会减损目前流通疫苗的效力，而现有数据指出Pfizer／BioNTech、Moderna、Novavax对英国的B.1.1.7仍有效，但对巴西和南非的两株变异株就没有同等的保护力。因此，已经有药厂计划更新现有的配方，以应对闪避能力高超的变异株。更有一派流行病学者支持新冠病毒疫苗应以周期性的方式更新，就如同流感疫苗。
如今，看似最有效防堵变异株的方式是加速大范围施打现有疫苗，尤其美国在孕妇和哺乳妇女的临床试验成果上令人振奋，且辉瑞药厂对12至15岁孩童进行的临床试验已经得到不错的初期成果，针对6个月大至11岁的试验也在筹备中，这一切都有望能扩大施打族群，减缓病毒的扩散和重症的案例。
未雨绸缪的疫苗版本更新如今箭在弦上，以下将和大家分享究竟何谓「疫苗更新」，由此延伸出来、环环相扣的问题，包括其必要性、更新方式、后续影响等，又有何解？而目前研拟的「疫苗混打」方式又是否可行？
究竟何谓「疫苗更新」和「疫苗混打」，由此延伸出来、环环相扣的问题又有何解？ 图／法新社
▌ 为何有必要「更新」疫苗？
全世界的实验室都不约而同地投入研究变异株对疫苗的影响，但由于变异株和市面上的疫苗各有特色，无法从一而论。譬如南非境内取代了武汉母株，成为主流的B.1.351变异株，就有部分研究指出它有减弱Pfizer／BioNTech和Moderna疫苗产生抗体的能力，但也还没有数据指出这对于疫苗对人的整体保护有影响。毕竟抗体只是一个指标，疫苗带来其他的免疫系统强化作用也是不可忽视的。
而在2021一月底时Novavax的临床试验开箱，发现原先针对武汉母株的疫苗对于英国的B.1.1.7有85%的保护效果，然而面对南非的B.1.351，Novavax的疫苗保护效果却仅剩不到50%。这些数据让研究人员十分忧心，因为这个大型临床试验确实指出南非的B.1.351变异株，确实能弱化疫苗的保护效果。
从这些结果来看，疫苗更新是势在必行，只是频率和时间点的问题。
▌ 何时才是疫苗更新的最佳时间？
研究人员正开始碰触变异株的相关议题，也试图摸索出是何种外力造成病毒演化并加速传播。疫苗更新的迫切性是公认的，但我们也需要更多讯息才能做出适当的「更新」。至于疫苗更新，又是怎么一回事呢？
图为从一位美国新冠肺炎患者身上分离出来，透过显微镜上呈现的病毒SARS-CoV-2（一种导致Covid-19的病毒）。 图／法新社
图为印度当地一位居民接受检测。 图／路透社
这边就以市面上有常态更新的流感疫苗来说明：季节性流感主要由Ａ型和Ｂ型流感病毒造成，如同新冠病毒，流感病毒作为RNA病毒极易产生变异，所以每年流行的病毒株几乎都没有重复。因为这样的特性，WHO认为每年都该让民众接种一次季节性流感疫苗。
WHO通常在每年二、三月让流感监控小组召开专家会议，根据前一年的流行资料以及各地搜集的病毒株，推测北半球下一季的头号黑名单，进而决定向法规单位（例如各地的FDA）及厂商建议当年的疫苗病毒株。厂商在取得病毒株讯息后，经过一串作业流程，即可在该年度第二季末到第三季附近，向法规单位提出变更病毒株的许可证申请，通过审查后方能领证上市，并在秋季展开新一代的流感疫苗施打。
当然也不是说单靠田野数据就能左右新疫苗的方向，这还是需要透过水貂和人类的抗体试验数据来了解，例如前一季的疫苗是否无法遏阻新流行的流感病毒株；另外一个考量则是新流行的流感病毒是否会造成大范围的传播。若以上两个答案皆为是，代表更新疫苗势在必行。
即使南非已经沦陷在B.1.351变异株的魔掌下，我们尚未掌握足够资讯去确认它已经大范围散布在世界各地；至于所有现行疫苗对于B.1.351的保护力是否皆崩盘，在更进一步的了解前，我们不该冒进投入更多资源。就如同澳洲墨尔本大学的Kanta Subbarao博士表示：
「我们无法追逐每一个新出现的变异株。」
「我们无法追逐每一个新出现的变异株。」目前，外界尚未掌握足够讯息确认病毒已经大范围散播到世界各地，再有更进一步的资讯前，不该贸然投入更多资源。 图／欧新社
▌如何更新疫苗？
目前几支疫苗都是让人体自行生成新冠病毒的一种棘蛋白，给免疫系统考前冲刺，提早学习辨认新冠病毒，进而产生对应的抗体去阻断病毒入侵。变异株坏就坏在它的棘蛋白产生突变，可能导致抗体无法辨识。
所以若要更新疫苗，目标似乎就是改变疫苗配方，让接种者产生能认出变异株棘蛋白的抗体。但如同前面所说，抗体只是有效疫苗的一面，目前还无从确认改变疫苗配方的同时，是否也会改变其他能有效对抗新冠病毒的免疫反应。
有别于流感疫苗至少8年的试误和常规化，新冠疫苗的研究才刚展开，确实需要多点佐证再判断。新冠疫苗的先行者Moderna药厂刚开始测试针对B.1.351变异株的疫苗，Pfizer／BioNTech也正在安排对B.1.351变异株的疫苗临床试验。
另一个方式就是新旧配方掺在一起做成撒尿牛丸，只是对于新冠病毒仍欠缺数据去证明这是个有效的做法。
所以若要更新疫苗，目标似乎就是改变疫苗配方，让接种者产生能认出变异株棘蛋白的抗体。但如同前面所说，抗体只是有效疫苗的一面，还无从确认改变疫苗配方的同时是否也会改变其他免疫反应。 图／法新社
▌疫苗更新后，如何进行临床试验和审核？
第一代的疫苗临床试验所费不赀，在第一代疫苗逐渐推广到世界各地的现况，若要让次世代疫苗从零开始，恐怕不仅不实际，也难以达到即时更新的目的。
流感疫苗的每次更新并不需要从头来过，但对于还不满一岁的新冠疫苗，法规单位确实有理由说：这是全新的疫苗，保险起见我们还是要跑几个临床试验。
基本上，这些试验的规模和长度会根据研究人员是否能找到疫苗保护力的关联性而定，例如借由血液里的抗体与疫苗效力是否产生正相关性来做判断。一旦产生连结，研究人员就不需要等到受试者感染病毒才知道疫苗的功效，只要监测受试者生成的抗体就能推测结果，大幅节省各种成本。
当然目前并没有绝对的保证，但起码透过试验，研究人员能证实更新版本的疫苗能产生与第一版疫苗相当程度的抗体。譬如Moderna推行中的新版疫苗目标就是透过数百人的临床数据来评估其功效，而从疫苗生产到将临床数据送交FDA审核，预计用五个月的时间就能达成。
流感疫苗的每次更新并不需要从头来过，但对于还不满一岁的新冠疫苗，保险起见还是需要再进行临床试验。图为印度当地一家实验室。 图／美联社
若实验结果证实血液里的抗体和疫苗效力产生连结，则研究人员就不需要等到受试者感染病毒才知道疫苗的功效，只要监测受试者生成的抗体就能推测结果，大幅节省各种成本。图为泰国僧侣接种疫苗。 图／欧新社
▌疫苗更新后，是否会冲击已接种者？
对于已经接种第一代疫苗的民众，再接种第二代会产生什么样的免疫反应呢？从免疫学家对流感疫苗的经验来看，针对新的变异株的次代疫苗通常会强化对前一代变异株的免疫反应，意思是新疫苗很有可能没办法达到教召免疫系统去专一对抗新变异株的能力。
那即使今天我们使用的是不同于过往流感疫苗制作方式的RNA疫苗，也一样没办法跳脱这个回圈吗？美国宾州大学Drew Weissman博士表示，目前有些证据显示RNA疫苗可能可以另辟蹊径。具体机制仍不清楚，但有些RNA疫苗能诱发复杂的免疫反应，生成其他种类的疫苗无法做出的抗体，暗示了新版的RNA疫苗有机会针对变异株的突变位点，产生我们需要的免疫反应。
如同前面所说，相对于支持疫苗更新计划的研究人员，也有一派认为不必靠新版疫苗，单靠现行疫苗的周期性施打来激活暂时沉睡的免疫系统，就足以保护民众免于变异株带来的重大生命威胁。而这一切也还需要持续追踪才得以拨云见日。
图为巴西一位患上新冠肺炎的工程师在接受治疗期间，透过隔离与安全措施亲吻自己的妻子。 图／路透社
▌至今，药厂们都投入疫苗更新了吗？
撇除前面提到通过紧急授权使用的几家大厂，其他仍在稍早阶段的公司也考虑其他方式来强调自家疫苗的特殊性。譬如Gritstone公司选择同时标定棘蛋白以外的数个病毒蛋白，除非病毒同时产生多种突变，不然仍会被他们多管齐下的疫苗套牢，进而保护接种者。而部分公司如GSK则希望从前一次失败学到经验，使用新的佐剂来加强疫苗功效。
而过去一年的付出也开始见效，以现有的平台去更新疫苗相对容易，譬如RNA疫苗的版本更新，从设计到生产出能进入临床试验的疫苗，预估能在六周内完成。但这只是疫苗更新的第一步。除了重新量产需要投入的资源，还有决策高层如何评估置换现行版本的时间点，都会需要跨国协商，才能将疫情控制在最小范围。
除了疫苗端，我们对于病毒的了解越多，越能帮助我们设计疫苗来对抗未来只会层出不穷的变异株。最近的研究显示，感染南非B.1.351变异株的病患能产生对抗巴西变异株P.1的抗体，相较之下，感染英国B.1.1.7变异株的患者体内抗体却无法对抗南非变异株和早期的武汉母株。
虽然目的不在疫苗更新，目前因应AZ在欧洲出现的血栓问题，牛津疫苗小组（Oxford Vaccine Group）已经招募上千志愿者接受疫苗混打的临床试验，德法官方甚至不打算等到试验结果出炉，已经提供60岁以下、已接种第一剂AZ疫苗的人民日后转成BioNTech／Pfizer或Moderna的RNA疫苗。美国最近也传出施打娇生疫苗的民众出现血栓，目前全面暂停施打展开调查之余，美国境内也关注起疫苗混打的议题。
图为4月10日的「2021中国疫苗与健康大会」上，中国疾病预防控制中心主任高福，发表了一系列针对中国当前COVID-19疫苗的概况说明。 图／Chinatopix via 美联社
图／新华社
但疫苗混打是否安全，是否有效呢？
就疫苗混打的安全性而言，科学家们的顾虑不大，目前为止的临床试验确实也还没出现问题。过去为了补强初代爱滋病和疟疾疫苗效力上的不足，后续追加施打了不同设计方针的疫苗，都发现能提高免疫反应。最近中国的科兴疫苗不只在境外出现许多疫苗无效的回报，中国疾管中心也坦承中国国内现有疫苗效力过低。因此，在端出疫苗混打的主意前，中国也提出动物实验数据，说明疫苗混打仍旧可以让小鼠产生对抗新冠病毒的免疫反应。但就算能乐观以待，目前我们仍欠缺临床数据，去证实新冠疫苗也能如法炮制成功的爱滋病和疟疾疫苗混打策略。
目前，该如何合并不同领域的经验让地球人早日摆脱新冠病毒的威胁，考验的不只是各地的研究学者、药厂、医疗院所，还有各地政府，是否能去对抗共同的敌人。也希望这期间开创的新平台能延续到未来，一同面对新兴疫病和相关的全球议题。从新冠疫苗出现的那一天起，我们见到那道光，而疫苗更新还有牵扯到个人隐私的疫苗护照议题，将会是下一个试炼，就让我们拭目以待吧。
如何合并不同领域的经验让地球人早日摆脱新冠病毒的威胁，考验的不只是各地的研究学者、药厂、医疗院所，还有各地政府，是否能去对抗共同的敌人。尤其，疫苗更新还牵扯到个人隐私的疫苗护照议题，这也将成为全球的下一个试炼。 图／美联社