科普|到了青春期却迟迟不发育？这种罕见病叫卡尔曼综合征

高中生小张最近有些烦恼，他非常羡慕周围同龄小伙伴们慢慢冒起的胡须、逐渐隆起的喉结、肌肉，甚至脸上冒出的痘痘，而他却还总是一副小朋友的样子，不但嗓音依旧是稚嫩童声，第二性征也完全没有变化……身体上的停滞不前，让小张觉得他仿佛被青春期遗忘了，变得敏感而自卑，与周围同龄人格格不入，渐渐地更不愿意和别人主动交流了。

直到去医院就诊才发现，原来小张的卵泡刺激素、黄体生成素和睾酮水平异常低。同时，医生询问了他的嗅觉情况，小张回忆起从小学开始觉得自己嗅觉不太敏锐，但一直误以为是鼻炎导致。经过核磁共振检查发现，导致小张嗅觉缺失的罪魁祸首竟是大脑中主管嗅觉的部分嗅球嗅沟结构发育不良。综合判断后，医生告诉小张，所有这些异常症状都是由一种叫做卡尔曼综合征的罕见病所导致的。

什么是卡尔曼综合征？

卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome）是一种以性发育异常伴嗅觉减退或缺失为特征的罕见遗传性疾病。女性发病率为1/50000-1/60000，男性发病率约为1/10000，因此临床病例中男性患者相对发病率更高。2018年，国家卫健委制定的第一批中国罕见病目录中明确收录了卡尔曼综合征。

为什么会发生卡尔曼综合征？

胎儿发育时，促性腺激素释放激素（GnRH）神经元须伴随嗅束一同迁徙到下丘脑后，才能发挥其正常生理作用。嗅球和嗅束发育障碍时，促性腺激素释放激素神经元的迁徙也随之发生异常，导致青春期性发育无法正常启动。

迄今为止，已经发现50余种致病基因与卡尔曼综合征相关，分别通过X伴性隐性遗传、常染色体显性遗传等不同遗传方式导致疾病发生。

卡尔曼综合征有哪些症状？

嗅觉障碍：卡尔曼综合征患者由于嗅球嗅沟发育异常，存在不同程度的嗅觉障碍，约40%-60%的患者无法正常识别气味，或者仅能闻到比较强烈的气味。

性发育异常：促性腺激素释放激素神经元发育缺陷会导致青春期患者体内黄体生成素、卵泡刺激素、睾酮、雌二醇等相关激素水平无法正常升高，使患者出现性发育异常症状，并直接影响其生育功能。男性患者可表现为睾丸、阴茎、阴毛等不发育，无胡须、喉结生长、变声等第二性征出现；女性患者会出现无月经来潮等青春期性发育异常，从而造成患者不孕不育。

其他缺陷：部分患者还会出现唇腭裂，色盲、耳聋、肾脏异常等多种其他缺陷。

卡尔曼综合征如何治疗？

卡尔曼综合征的治疗目标随患者不同的年龄阶段有所不同。

在儿童期，可采用绒促性素短期治疗以促进隐睾下降及小阴茎发育。鉴于身高发育的影响，一般儿童期不主张采用长时间的大剂量性激素的补充，以随访监测为主。

在青春期，可采用绒促性素或者GnRH泵脉冲治疗来促进患者青春期性腺、第二性征等发育。

在成人期，可通过规律注射绒促性素+尿促性素（模拟我们的垂体激素）或者GnRH泵持续皮下输注的方式（模拟生理性的下丘脑激素分泌）以促进性腺发育，同时促进生殖细胞精子、卵子的生成，帮助多数卡尔曼综合征患者实现成功生育的需求。结合遗传咨询和辅助生殖技术，还可以避免生育携带明确致病基因的后代。

育龄期后的治疗较简单，多数患者仅需补充雄激素以维持性征、改善生活质量即可。

本文作者：朱惠（上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科 副主任医师）