王为民：资本寒冬下，小核酸药物赛道逆势成长，人才缺口是最大问题｜2024医疗展望

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

过去一年，国内小核酸药物赛道发生了挺多事情。产品方面，诺华的PCSK9抑制剂英克司兰钠注射液（Inclisiran）正式获批，还有很多小核酸药物取得临床积极进展，说明小核酸药物的发展潜力和未来商业化表现仍值得期待。融资角度，虽然生物医药行业市场行情较2022年还有所下降，但小核酸较其他赛道呈现逆势增长的现象，而且很多都集中在早期项目上。

2023年，全球小核酸领域BD交易共31起，披露金额超80亿美元。罗氏、诺和诺德、GSK等MNC频频现身。BD交易不断说明这个赛道不仅受资本青睐，还在得到大药企的关注。早年间，其实很多MNC进入过这个领域，但碍于技术壁垒纷纷退出了。近几年，随着小核酸平台技术的突破，很多新的研究方向也都有人在推进研究，比如化学修饰做到了让它的药效非常稳定，实现半年甚至一年打一针的持久疗效，让小核酸这个药物类别真的拥有和小分子、大分子药物竞争的独特优势，尤其是在慢性病领域。

目前，几乎大家熟知的MNC都对小核酸赛道很感兴趣。他们不仅会在内部布局，也做合作协议、收购。在美国，一些处于早期阶段，甚至临床前或刚进入临床阶段的企业也会被收购或与大药企达成研发合作，比如诺华和DTx Pharma，Avidity Biosciences和Bristol Myers Squibb。

在国内，小核酸药物还处在发展早期或上升期，很多公司短期可能没有能力去真正开发一些更新的技术，存在一定的同质化竞争。国内团队的技术突破一方面集中在肝靶向平台这些已经得到验证的领域上，或者心血管和代谢疾病、中枢神经系统疾病等热门的、有过临床实验数据的适应症，以尽快验证自研平台和技术；另一方面在于集中突破小核酸药物肝外靶向的技术壁垒，自主研发潜在的first-in-class肝外平台技术及药物，填补全球肝外领域空白。

心血管疾病等领域的市场还是非常大的，只要你的管线质量足够强，比对标的临床化合物有更好的效果，在临床场景中还是会有竞争性的。当然，这对公司的经验积累、技术突破都有很高要求，尤其是对标企业的药物临床效果已经很好的情况下。

说到底，小核酸药物的成药性和递送平台有着绝对的关系，没有递送就不可能成药。只有在平台创新上有突破，才能在未来的“竞速”中取得核心竞争力，甚至率先使用自己的平台实现技术突破。

目前，海外企业在GalNAc这类比较核心的递送技术上的布局相对密集，国内企业面临的门槛其实更高。但这方面其实并没有一个非常基础的专利能把大家都“屏蔽”掉，所以不会出现一家垄断的局面。不过，企业要想申请专利保护自己的知识产权，一定要是新型的，别人没有做过。就用GalNAc递送系统技术来举例，很多企业可能是把它的结构改一下，或许的确会有不同的效果，但未必是一个非常明显的“黑与白”的区别。

从肝外递送的角度，国外领先的小核酸公司也都处于早期研发阶段，许多领域没有像GalNAc这样成熟有效的系统，后来者的发挥空间会更大，也是当前核心的突破方向所在。但想再找到一个像GalNAc这么特异性的、高效的系统并不容易，所以核心在于怎样去设计递送系统、解决肝外递送不同环节上的问题，能否产生内吞、如何进入细胞、甚至是如何更有效地和蛋白结合，这些环节都很重要。

技术之外，未来国内小核酸公司想反超，还有一些其他优势。首先在于制造成本。目前小核酸的成本控制是所有企业需要解决的一大挑战，但利好的是，国内的小核酸原料正在逐渐实现国产替代，未来的原料成本有望大幅下降。在此基础上，如果企业在早期的平台设计和研发时就将生产成本作为重要考量因素，比如圣因生物设计的化学结构在早期就考虑了工艺放大和生产成本的因素，未来有望在可及性方面表现更大优势。

此外，虽然现阶段中国企业还没有原研新药上市，但因为市场和患者群体庞大，小核酸企业在临床资源、临床开发速度上会比海外企业有更大的优势。在肝外递送这些新平台的开发上，海外企业很多也处在临床前阶段或者刚进入一期临床，大家基本站在同一个起跑线上，机会很多。

这些是现阶段国内企业有优势的方面，但也存在一定的不足，最重要的是缺少人才。因为国内小核酸领域发展相对较晚，拥有行业经验的人才比较稀缺，许多新招聘的员工需要企业重新培养，这也对中高层研发人员的研发经验和领导能力提出更高要求。这是当前所有公司都面临的挑战，也可以说是整个领域最紧迫的问题，不过我们也相信随着研发投入的增加和更多人才的加入，这个问题会慢慢得到解决。

当前，融资对于许多初创企业来说也是巨大的挑战。虽然马上到春天了，但资本寒冬似乎还没完全结束，对初创企业来说，如何有效分配资源，打造具备核心竞争力的差异化产品，更快拿出优秀的临床数据，决定了企业如何安全度过寒冬。在小核酸药物赛道，由于大部分初创公司都还处于早期阶段，项目临床数据相对有限，更多都还是临床前细胞或动物实验数据，因此团队还是一个比较直观的判断因素。

虽然有上述挑战，小核酸药物赛道依然充满了各种机遇。2024年，会有更多企业在这个领域布局，临床数据、BD交易也会更多。在这个过程中，保持创新发展、持续合作，是小核酸企业的核心命题。