肺癌诊断的新趋势：影像学、组织活检和液体活检的综合应用
*仅供医学专业人士阅读参考
本文将探讨影像学、组织活检和液体活检在肺癌诊断中的应用现状以及这些技术的优势和局限性。
肺癌作为世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁患者的生命健康，也一直是学界关注的焦点。随着科学技术的不断进步和医疗理念的不断更新，除了诊疗领域，肺癌的诊断、筛查、监测等方面也在不断革新。本文基于Nooreldeen R等发布在International Journal of Molecular Sciences上的题为“Current and Future Development in Lung Cancer Diagnosis”的综述[1]，就肺癌诊断、筛查、监测等方面问题进行探讨。本文撷取重要内容整理如下，供读者参考。
01
传统诊断与筛查
高危人群筛查：
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023年版）》推荐≥45岁人群中开展肺癌筛查，同时推荐在符合年龄段的基础上，对含有下列危险因素之一的人群进行肺癌筛查：吸烟、二手烟或环境油烟吸入史、职业致癌物质暴露史、个人肿瘤史、一二级亲属肺癌家族史、慢性肺部疾病史。
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024年版）》新增内容：与从未吸烟的人群相比，即便是已经戒烟超过15年的人，其患肺癌的风险仍然高于未吸烟者。
美国预防服务工作组（USPSTF）建议将筛查起始年龄从55岁降至50岁，并将吸烟史要求从30包/年降至20包/年[2]。
放射学筛查与诊断：
低剂量螺旋计算机断层扫描（LDCT）相比标准放射筛查可降低肺癌发病率。
CT在检测肺周围病变方面比X线平片或常规全肺断层扫描更有效，CT扫描可以连续获取数据，从而缩短扫描时间，降低辐射暴露，并且X线平片诊断准确性高。
支气管镜检查和肺组织活检：
白光支气管镜检查（WLB）是最常用的肺癌组织学诊断工具，但对癌前病变有明显的诊断局限性。
光动力诊断系统的发展解决了一些支气管镜检查的限制，但仍存在诊断特异性和敏感性的问题。
02
肺组织活检
肺癌的确诊金标准是肺组织活检，该活检样本需要足够的组织材料来进行组织病理学诊断，以识别确定肺癌的亚型。初始活检对于确认早期诊断至关重要，因为它可以避免重复活检增加并发症的风险和延迟治疗的时间。常用的诊断方法包括纤维支气管镜检查、支气管穿刺、支气管内超声检查、图像引导下经胸穿刺、纵隔镜检查、胸腔积液分析、胸腔镜检查和手术入路。然而，这些程序成本高、易发生并发症，并且可能需要更多的样本。
作为传统筛查方法与新兴技术之间的桥梁，生物标志物检测的引入极大地优化了肺组织活检的效用，特别是通过基因突变分析，使得检测结果更为精确和全面。然而，活检组织样本通常足以进行诊断，但可能不足以进行生物标志物检测，这可能需要反复活检。
Oncomine、MSK IMPACT和Foundation One CDx是FDA批准的基于二代测序（NGS）的分子检测平台。更广泛的基于NGS的检测方法可以在一次检测中评估新出现的生物标志物，从而降低成本、检测更多的患者，并减少复发性活检的需要。基于扩增子的分析是临床分子实验室常用的基本NGS分析之一，但在基因数量和覆盖区域方面存在局限性。
临床肿瘤医生面临的关键问题之一是组织活检还是液体活检，特别是血浆中的循环肿瘤DNA检测。尽管如此，血清学生物标志物分析是识别肿瘤早期检测的优选方法，因为它方便、经济，并且适合大规模筛查。当前用于非小细胞肺癌的血清学生物标志物有CEA和CYFRA 21-1。
除了血清学标志物外，还可以通过分析呼吸道组织样本中的生物标志物，如痰、唾液、鼻/支气管气道上皮细胞和呼出的冷凝物，来实现肺癌的早期检测。此外，液体活检也包括循环核酸、蛋白质和循环肿瘤细胞的评估，尽管需要微创方法，但与影像学相比，它是可重复且成本较为可控的。
03
液体活检
在临床实践中，影像学和组织活检是肺癌评估的基础，但缺乏早期诊断、成本和风险（尤其是胸部肿瘤活检）之间的平衡。因此，血液检查提供了更安全、更快捷的选择。
· cfDNA
cfDNA是一种液体活检，通过非侵入性方法如常规抽血或尿样来分析循环游离DNA（cfDNA）和循环肿瘤细胞（CTCs）。cfDNA由正常细胞和表现出病理过程的细胞释放，而循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞释放的cfDNA的一部分。cfDNA的分析包括点突变、甲基化模式、染色体重排等。ctDNA是肿瘤细胞的脱落产物，因此被认为是癌细胞死亡的标志。尽管cfDNA的使用显示出令人鼓舞的结果，但一些研究表明其敏感性和特异性存在差异。
· 生物标志物
近年来，一些可在血液中检测到的肿瘤标志物被认为是肺癌的潜在生物标志物，其中包括CYFRA 21-1、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）。这些生物标志物的敏感性和特异性在不同类型的肺癌中存在差异。
· 循环DNA和CTCs
在1984年，肿瘤患者的血浆中首次发现循环DNA和RNA，但直到近年才受到重视。从2000年到2010年的十年间的研究表明，cfDNA与肿瘤之间存在直接关系。研究还发现，由于细胞损伤，cfDNA以稳定的水平存在，同时因细胞损伤而增加。因此，cfDNA被认为是癌细胞死亡的标志，使用cfDNA作为诊断和筛选生物标志物已被证明可以识别早期肺癌。
血浆中ctDNA的检测依赖于cfDNA的脱落，cfDNA是通过肿瘤细胞释放 DNA 的速率与肾脏清除率之间的差异计算的，其中的关键变量是有丝分裂率和肿瘤。例如，当肿瘤涉及转移、骨或肝脏时，更有利于ctDNA检测。正常人体内cfDNA的平均含量为5-10 ng/mL[3]。在肿瘤患者中，不同肿瘤的类型和阶段，cfDNA的浓度可能比正常浓度高50倍。
另一个预测肿瘤发展的指标是CTC的量化。CellSearch 是一个可以执行这种定量分析的平台，广泛应用于乳腺癌和前列腺癌的临床研究中，通过全血样本评估上皮来源的CTC，作为衡量治疗效果或反应的标志[4]。研究表明，血液中的CTC与转移性乳腺癌、结直肠癌或前列腺癌患者的总生存率降低有关。
小结
影像学检查、组织活检、液体活检三种方法的综合应用有助于提高对肺癌的早期诊断率和准确性，从而为患者提供更及时有效的治疗。影像学检查不仅能够初步提示肺部的异常情况，还能精确提供这些异常的定位信息，为后续诊断和治疗奠定基础。而组织活检则是确诊肺癌的金标准，通过采集肺组织样本进行病理学检查，以确定肿瘤的类型和性质。与此同时，液体活检（如血液检查）则可以通过分析ctDNA或特定肿瘤标记物在血液中的存在来辅助诊断和监测疾病进展。
综合应用肺癌的影像学、组织活检和液体活检技术，有助于在不同层面全面了解肺癌的特征、疾病过程和治疗效果，提高个体化治疗的精准性和疗效，同时为早期诊断、有效治疗和预后监测提供更全方位的辅助，应用前景广阔，有望为肺癌患者带来更好的临床结局。
参考文献：
[1]NooreldeenR, Bach H. Current and Future Development in Lung Cancer Diagnosis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 12;22(16):8661. doi: 10.3390/ijms22168661.[2] Updated USPSTF Lung Cancer Screening Guidelines Would Help Save Lives. Available online: https://www.acr.org/MediaCenter/ACR-News-Releases/2020/Updated-USPSTF-Lung-Cancer-Screening-Guidelines-Would-Help-Save-Lives （accessed on 22 April 2021）.[3] Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):223-238. doi: 10.1038/nrc.2017.7.[4] de Wit S, van Dalum G, Lenferink AT, et al. The detection of EpCAM(+) and EpCAM(-) circulating tumor cells. Sci Rep. 2015 Jul 17;5:12270. doi: 10.1038/srep12270.
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