黄波团队揭示糖原代谢调控记忆性T细胞早期应答反应

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2022年6月22日，华中科技大学同济医学院基础医学院黄波教授课题组在Molecular Cell杂志在线发表题为TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells的最新研究成果，揭示了糖原代谢在记忆性T细胞早期应答过程中的重要作用。

记忆性T细胞（Memory T cell，Tm）对于保护高等生物免受病原体再次侵害至关重要，其具有两个最本质的特征：（1）Tm细胞在病原菌被清除后能够在体内长期存活(活得长)；以及（2）Tm 细胞再次遇到抗原刺激时能够快速产生应答反应（反应快）。快速的二次应答反应过程中，Tm细胞的代谢模式必须迅速切换到高效的能量生成状态，尽管有研究证明Tm细胞早期应答反应中其代谢途径由脂肪酸氧化快速转变为糖酵解，这一过程仍未完全阐明清楚。葡萄糖是维持糖酵解代谢最主要的分子，然而本研究意外发现CD8+Tm细胞早期激活时并不依赖摄取外源的葡萄糖，其在在无葡萄糖的环境中仍能快速活化，提示其他物质参与葡萄糖的供给。

糖原是机体最重要的能量储存物质，其分解后产生的6磷酸葡糖糖能够迅速进入糖酵解途径维持代谢需求。本研究团队早期的成果已证实CD8+Tm细胞中有大量的糖原储存（Nature Cell Biology；2018；2020）。在此基础上，本研究进一步发现CD8+ Tm细胞再次受到抗原刺激时，细胞内糖原快速分解，维持糖酵解代谢的转变，以及早期免疫应答反应的完成。另一方面，糖原分解产生的G6P部分进入PPP途径产生NADPH，NADPH维持细胞内氧化还原稳态，保证Tm 细胞二次激活反应时的高质量和高活性。

糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase，PYG）是糖原分解反应的关键酶，催化糖原裂解为1磷酸葡萄糖，具有三种亚型（PYGL，Liver；PYGM， Muscle；PYGB， Brain）。本研究发现PYGB在T细胞中高表达。重要的是，PYG一直被认为通过其丝氨酸磷酸化而发挥活性功能；本研究还首次发现TCR的下游信号分子ZAP70/LCK能够与PYGB直接结合，通过酪氨酸磷酸化激活PYGB，这很好地解释了一旦启动二次应答反应，CD8+Tm细胞如何快速动员糖原分解。基于这些发现，本研究得出结论，内源性糖原降解提供了碳源，在CD8+Tm细胞二次应答早期反应期间提供即时能量需求。

本研究证实了CD8+Tm细胞凭借其独特的代谢模式和PYGB的快速激活，可以动员糖原分解来促进二次应答早期快速反应。这种糖原代谢不仅提供能量，而且有利于氧化还原稳态，确保CD8+Tm细胞的高质量应答反应。这些发现对于通过调节CD8+Tm细胞二次应答早期反应的糖原代谢来提高疫苗的效力具有重要意义。

华中科技大学同济医学院基础医学院张华锋副教授、博士研究生刘金城和杨卓顺为共同第一作者，黄波教授为通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.06.002

制版人：十一

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