科學人／大腦預測會影響對痛覺反應 他人能否客觀理解當事者的疼痛？

情境示意图。图／Ingimage

疼痛是身体出现损伤的警讯，它会引起我们的注意力，让我们做出适当的反应来避免身体受伤。过往研究疼痛的挑战之一，在于无法借由任何临床检查，客观了解其成因与严重程度，仅能依赖个人主观的感受来了解疼痛的状态。临床上，慢性疼痛是常见且棘手的病症，目前仅有不到一半的慢性疼痛患者能得到有效的药物控制。

因此了解疼痛形成的机制，对于治疗慢性疼痛至关重要。国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain, IASP）在 2020 年把疼痛的定义修改得更广泛：「疼痛是实际或潜在的组织损伤，或与其相似令人不舒服的感觉和情感体验。」由此可见，疼痛是一种非常复杂的主观情绪感受，涉及个人的心理与认知状态。但是，究竟疼痛在人体神经系统如何产生呢？

如何以生理学机制解释痛觉的产生

从解剖学的角度切入，人类的皮肤布满了痛觉受器（nociceptor），它们会接收各种具有伤害性的外在刺激，包含温度（例如热水）、机械（例如钉子）与化学（例如辣椒素），再经由皮肤上的痛觉神经，把刺激转换成电生理讯号，一路从周边神经、脊髓，传递到脑干中例如中脑的环导水管灰质区（periaqueductal gray），再把讯号传到大脑与痛觉处理有关的脑区如下视丘（hypothalamus）、杏仁核（amygdala）、脑岛皮质（insula cortex）、前扣带回皮质（anterior cingulate cortex）、前额叶皮质（prefrontal cortex）以及体感觉皮质区（somatosensory cortex）（请参考第73页左图）等。这种从周边神经传递到大脑，由下往上（bottom-up）的神经传导路径，仅部份解释了当我们接收到来自外在环境的伤害性刺激的痛觉反应。除此之外，神经系统也存在着由上往下（top-down）的调控机制，这种机制大多与认知情绪状态有关，例如当外在环境施予痛觉的刺激时，我们可能因当下的注意力在他处，而降低了疼痛的感受（attentional modulation on pain）；或者当人处于某些压力状态下，痛觉的感受会降低甚或消失，这种状况称为紧张所致止痛（stress-induced analgesia），当事人唯有解除压力状态后才会感受痛觉，后者的情形常见于战争中受伤的士兵或比赛中受伤的运动员；此外，研究案例指出正念冥想（mindfulness meditation）的训练，可以改变大脑中痛觉相关脑区的活性，达到止痛的效果。

由下而上的痛觉神经机制，虽然已有许多动物实验证实，但无法完全解释与痛觉有关的现象。像是某些时候，即使来自相同的伤害性刺激，但符合预期的痛觉刺激，会比来自非预期发生的痛觉反应还低。举例来说，泡热水澡时，若看到水面上冒烟，我们的神经系统会根据过去经验判断水温过高而引发痛觉反应，这种痛觉的感受，会比毫无预警下把身体泡进冒烟的热水还来得轻微。这种由上往下的痛觉处理机制，是如何与由下往上的机制互相作用以产生痛觉，成为近年来神经科学家最感兴趣的问题。

（左）大脑的痛区：皮肤下的痛觉受器在接收刺激后，会把痛觉的电生理讯号一路从周边神经、脊髓到脑干，然后再往上传递到大脑中与痛觉处理相关的各个脑区。｜（右）痛觉的预测与调整：表征神经单元会把对于刺激的预期讯号，传送到下游的预测错误神经单元，后者在比对过后，再把产生的预测错误讯号送至上游，更新其对于之后刺激的预测。图撷自科学人杂志

过往经验也会影响对痛觉的反应

事实上，不管是由下往上、由上往下的调控机制，皆显示大脑里痛觉相关的脑区彼此有着紧密的联系。也就是痛觉的大脑机制，可视为上下游双向联系的复杂网路。过去几年，神经科学家对于产生痛觉的神经机制陆续提出不同的模型。许多实验证实，预测编码（predictive coding）模型解释了人类大脑处理感觉资讯的历程。这项假设认为，人类的大脑会根据过去的经验，产生一套内在的心智模型来预测外界环境的刺激，若实际接收到的刺激与原先的有落差，便会产生预测错误（prediction error）讯号，这个讯号会再更新内在的心智模型，让人们得以更精确预测未来的刺激。

科学家把这项假说套用在痛觉产生的过程，认为大脑中每个与痛觉相关的脑区都可视为一个评估中心，每个中心都包含了：表征神经单元（representation unit）与预测错误神经单元（error unit）两种神经反应。这两种神经单元能在同阶层或跨阶层交换资讯，（请参考第73页右图）表征神经单元会把对于刺激的预期讯号传送到下游的预测错误神经单元，后者在比对过接收到的刺激后，再把产生的预测错误讯号传递至上游痛觉脑区的表征神经单元，更新上游痛觉脑区对于之后刺激的预测；接着新的预期讯号又再传到下游的痛觉脑区，以减少预测错误。这种双向讯息处理，发生在每个与痛觉相关的脑区。最后，大脑中的上游脑区皆可预测下游脑区的反应和外界刺激的强度。

此外，神经学家也利用了功能性磁共振造影（fMRI）发现，人脑中的确存在处理痛觉的脑区（例如脑岛皮质），其神经反应为预期相符与预测错误的整合，特别是预测错误时，感受到的痛觉会更明显。这个理论刚好可以解释前述的例子，为何身体泡进可预期痛觉程度（也就是预测错误较小）的热水时，痛觉反应会比突如其来地泡入热水的反应来得低？因为我们的大脑已存有关于冒烟热水与痛觉相关的经验。不同于传统解剖学由下而上的痛觉传递模式，预测编码模型，也阐释了人类的痛觉反应，取决于每个人从过去的经验中得到预期上与实际上的刺激讯号整合。大脑里传播的预测错误讯号，比起单纯来自外界的刺激，是造成痛觉更重要的原因。

想法影响痛觉感受：痛觉在大脑的产生是受到认知整合模型与情绪的影响。左图为让受试者，事先相信安慰剂的效力，当受试者越相信安慰剂，就越能减低痛觉的感受；右图则显示情绪和痛觉的关联，事先训练受试者对于蓝色和痛觉有联想，当受试者看到蓝色越感到焦虑，痛觉就越强烈。图撷自科学人杂志

以贝氏整合模型解释大脑的痛觉预期

前述的预测编码假说中，新的感觉经验会更新对于痛觉的预期。但这个更新过程，又是如何在我们大脑中发生呢？目前有科学家提出，可以透过贝氏定理衍生的贝氏整合模型（Bayesian integration model）来诠释。贝氏定理可表述关于随机事件A和B的条件机率，其数学式如下：

​其中A的事后机率（posterior probability），也就是B发生后A的条件机率P（A｜B），为A的事前机率（prior probability）即P（A），乘以A发生后B的条件机率P（B｜A），再除以 B的事前机率P（B）。

把贝氏定理套用在痛觉领域中，可理解为：基于过去（事前）的经验下，人类大脑会先对痛觉刺激产生预期，而因刺激真实产生的痛觉P（痛觉｜感觉刺激），会跟事前预期P（痛觉），以及预期下对此感觉刺激的反应P（感觉刺激｜痛觉），两者成正比。因此可以看出，痛觉是一种反复的整合过程，也就是事后痛觉会更新大脑原本对痛觉的预期，成为下一次接收到痛觉刺激的事前经验：

P(痛觉∣感觉刺激)∝P(痛觉)×P(感觉刺激∣痛觉)

贝氏整合模型成功地解释安慰剂的止痛效应（placebo analgesia）：为何病人服用的药品不具止痛成份，却出现止痛的效果？在实验中，如果让受试者在体验阶段，相信自己正在接受某种治疗（但实际上不具止痛效力），然后在受试者不知道的情况下，施予微弱的痛觉刺激。接着在正式实验中，即便给予中等强度的痛觉刺激，根据受试者的自述，他们的疼痛感反而减弱；另外，如果受试者在体验阶段越确信治疗效果，止痛的效果就会越明显。根据贝氏整合模型，受试者事前对痛觉预期的平均值下降，导致痛觉减轻的程度也就更加明显。

另外，情绪也会和痛觉预测整合，进而影响实际上痛觉的感受。实验中，如果让受试者先行体验阶段，让他们在见到蓝色图形后，接受高强度的痛觉刺激，然后在正式实验中，即使仅给予中等强度的痛觉刺激，受试者仍会受到先前体验阶段的经验影响，他们自述会感觉到高强度痛觉，且受试者若看到蓝色符号时越容易感到焦虑，痛觉增强的程度就越大，这表示这个痛觉整合过程也与大脑中负责处理情绪的脑区（杏仁核与前扣带回皮质）反应有关。

理解痛觉成因，找出止痛解方

无论是预测编码模型，或贝氏整合模型，皆反应出人类的大脑并非被动的讯息接收器，而是根据过去的生活经验，主动产生预期的痛觉感受，并和当下接收的刺激做比对，以对未来做出更好的预测和判断。换句话说，我们的大脑是一部强大的电脑，会不断根据生活经验来更新对于外在环境的预测。这些大脑的运算模型有效帮助我们理解人类的痛觉，如何受到认知（例如预期与预测错误）与情绪状态（例如焦虑）所影响，也对未来开发疼痛的非药物性治疗，例如经由跨颅磁性刺激 （transcranial magnetic stimulation）、跨颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation）以及聚焦超音波（focused ultrasound) ，调节痛觉相关脑区功能以达成止痛效果，可望为临床治疗提供新的止痛方向。

（本文出自2024.11.01《科学人》网站，未经同意禁止转载。）