林建甫专栏》蛋白质结构预测 AI生技新突破

今年五月由 Google DeepMind 和 Isomorphic Labs 共同发表最新一代AI的蛋白质结构预测模型AlphaFold 3 ，这是生技研究的又一大突破。（示意图／本报资料照片）

今年5月由Google DeepMind和 Isomorphic Labs共同发表最新一代AI的蛋白质结构预测模型AlphaFold 3，这是生技研究的又一大突破。

蛋白质是生命的重要分子，其卷曲折叠会构成三维结构，据此如何与DNA、RNA、药物受体等相互作用，是50年来探询的难题。2020年11月，DeepMind公司发表AlphaFold 2，参与挑战在短时间内预测出蛋白质的结构，准确度评比（Global Distance Test,GDT）高达92.4分，远高于其他模型。当时就已经被认为有机会成为「结构生物学」（Structural biology）的新世代突破。

早年解析蛋白质结构的方法要高浓度与纯度的蛋白质，利用X光绕射图谱得到适合的晶体收集数据，再透过电脑运算将蛋白质晶体的绕射图谱进行「傅立叶转换」（Fourier transform），并模拟出三维空间的电子云密度图。根据得到的电子云密度图，以及蛋白质的胺基酸序列，推测出可能的蛋白质模型。

之后使用核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance,NMR），利用氢原子受到周围其他原子的影响而改变其吸收能量的频率，可以推测氢原子周围可能的化学基团，并预测出可能的胺基酸。核磁共振技术相较于X光晶体学的优点是不需要将蛋白质进行结晶，而是让蛋白质在水溶液的状态下进行，更接近生理状态的构型。

近年，使用冷冻低温电子显微镜，利用加速电子束打到不规则排列的蛋白质样品上，电子会产生散射形成明暗不同的影像；再利用电脑将影像重叠，生成高解析度的二维影像，接着将二维组合成三维空间的立体影像。这就可以解析蛋白质、小分子化合物以及大蛋白质聚合物的结构。

AlphaFold则是透过AI辨识蛋白质折叠可能存在的通则，从而大幅简化了分析过程；另外，亦可结合基因序列与蛋白质资料库的数据，透过序列比对，找出蛋白质的性质，即胺基酸之间的距离与连接胺基酸键结的角度。由于现在庞大的算力，甚至可以使用整段蛋白质序列进行结构预测，而不需要将蛋白质拆开成不同的片段分开预测，加深整合判断难度。

AlphaFold 3的第一代是AlphaFold 1，在2018年推出，当时它立即展示了深度学习在蛋白质结构预测中的能力。三大贡献包括：使用多序列比对（MSA）和共变异分析来提取蛋白质序列的特征；之后套到模型，预测胺基酸残基之间的距离和扭转角，来构建蛋白质的三维结构；最后使用梯度下降法来确定符合预测距离和角度约束的蛋白质结构。

第二代的AlphaFold 2，AI主要技术进步包括：端到端深度学习模型，直接从蛋白质序列预测其三维结构，而不需要中间的特征提取步骤，并且引入了基于Transformer 的注意力机制，使模型能够更好地捕捉蛋白质序列中的长程依赖关系；而原来的MSA更用来捕捉序列间的共变异信息，帮助提高预测准确性。另外，也使用已知的蛋白质结构作为模板，帮助模型更准确地预测未知蛋白质的结构。

最新的AlphaFold 3虽然在很大程度上继承了AlphaFold 2的设计，但是在每个关键元件上都进行了重大调整，并且大力改进了架构和训练过程。MSA被大幅的简化，从而可以聚焦提取更加关键的进化资讯。成对残基关系编码器（Pairformer）取代了原有的进化特征处理单元（Evoformer），只处理成对和单一的表征。

因为不再保留MSA表征，可以把资讯通过成对表征模组进行传递，增强了复杂相互作用模式的建模能力，以及把结构生成器从以胺基酸为中心，改为直接预测原子座标，增加了处理通用分子结构的灵活性。在处理了输入资料后，AlphaFold 3还会用扩散（diffusion）网路来整合预测结果，这就跟我们用AI来生成图片的原理是一样的。

由于这些进展，AlphaFold 3能够为生物科学研究开辟了新的道路，未来将可加速药物设计与基因研究，也可开发生物可再生材料、更具抵抗力的农作物。这对于生技产业将有大利多。（作者为中信金控首席经济学家、中信金融管理学院讲座教授）