唐獎生醫獎得主談GLP-1發現歷程 勉後輩勇於嘗試

唐奖第6届生技医药奖3名获奖科学家今天分享，在GLP-1（7-37）研究背后历程。其中，丹麦科学家霍斯特则在现场演讲中谈起他的研究早年也不被看好，但勉励年轻科学家勇于尝试。

唐奖第6届生技医药奖得主美国科学家乔尔．哈本能（Joel F. Habener）、司维特兰那．莫依索夫（Svetlana Mojsov）今天下午透过网路连线发表演讲，丹麦科学家延斯．祖尔．霍斯特（Jens JuulHolst）则现场演讲并在会后出席记者会，分别分享GLP-1（7-37）「类升糖素胜肽-1（7-37）」研究历程。

GLP-1（7-37）为1种肠泌素，会促进胰岛素分泌，因此有助第2型糖尿病患者控制血糖，且还可协助肥胖症患者减重，更有保护心血管等功能。新一代的抗糖尿病与抗肥胖药物多奠基于此胜肽开发。

演讲中，哈本能从1980年代开始讲起，当时团队希望找到升糖素的前驱蛋白，因此计划从大鼠的胰岛中取mRNA，反转录为cDNA，以找出其会产生的蛋白质；然而，美国国家卫生研究院的一项禁令，却打乱了研究团队的计划。

当时美国国卫院全面禁止使用温血动物做cDNA转录研究，于是哈本能转向不受禁令限制的𩽾𩾌鱼；且𩽾𩾌鱼的胰脏内分泌细胞是集中在一起的，不像大鼠散布在胰岛内，可更有效率的从中提取内分泌细胞的RNA，团队也成功从中找到升糖素前驱蛋白，与相关胜肽，其中就包含了升糖素与GLP-1。

然而，团队在发现了GLP-1之后，却遇到下一个难题：无法确定GLP-1的活性部分，究竟是从第1到第37个胺基酸，还是仅有第7到第37个胺基酸。于是，他与莫依索夫展开合作。

1970年代，莫依索夫在洛克斐勒大学教授、1984年诺贝尔化学奖得主梅里斐德（Robert BruceMerrifield）指导下研究升糖素的合成策略。当时学界针对升糖素投入了大量研究，不同地方、不同团队用不同研究方式，都指向升糖素包含在一个更大的分子内，其中还包含了37个胺基酸组成的GLP-1。然而，霍斯特却在1986年指出GLP-1应该是36个胺基酸组成的胜肽。

面对学界不同说法，莫依索夫进一步检视这个胜肽序列，发现第7到37个胺基酸，与升糖素有完美的对应关系，因此提出GLP-1（7-37）才是活性序列的理论。为了证明，她必须以「固相合成」制造大量GLP-1（7-37）才能检验其生物效应。

但这个合成方法需要梅里斐德发明的「手动震荡器」，当时无法自市面上购得，梅里斐德特别寄了1台给她。她也用合成出的GLP-1（7-37），开发出可用于检验组织、血液中浓度的检验方式，验证其确实是一种肠泌素，且有刺激胰岛素分泌的效果。

远在丹麦的霍斯特则是从不同的方向开始研究这个主题。他说，1970年代，自己还是个年轻的外科医生，面对减肥手术患者不时发生的严重低血糖状况，亟须找出背后原因。这显然是受胰岛素分泌影响，然而问题是「是什么导致了胰岛素过度分泌」。

霍斯特假设，这可能与肠道分泌的「肠泌素」有关，并在1973年提出，肠道升糖素可能就是造成低血糖的原因。团队持续研究，找到有69个胺基酸的升糖素前驱物、分离并鉴定GLP-1（1-37），随后又发现了与GLP-1（7-37）同样具活性的GLP-1（7-37）醯胺。

霍斯特指出，在确定GLP-1（7-37）是一种肠泌素后，其随后被发现会降低胃肠道运动，并影响中枢神经降低食欲。而其受体促效剂则在糖尿病与肥胖症治疗上都有显著疗效，并且对心血管有益。

西方1/4人口患有代谢症候群，如今GLP-1（7-37）在全球需求极大。霍斯特指出，世界各地仍有好消息，不少药厂已准备好，待专利一到期就可立刻投入学名药生产，更有其他药厂准备投入小分子药物生产。虽无法保证，对药物供给的前景相当看好。

谈起研究过程，霍斯特坦言，早年自己也不受支持，大家都觉得这些想法相当「疯狂」，就连说服药厂生产GLP-1受体促效剂都受到质疑，为什么不继续生产胰岛素就好、「为什么要费心研究这些愚蠢的胜肽？」

「这一路上总有许多困难」，被问及对年轻学者的鼓励，霍斯特说，「但你知道，就大胆试试吧（gofor it）。」