肿瘤也有疫苗？注射mRNA疫苗18个月都没有复发迹象！攻克癌症有戏

随着免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法的发展和监管批准，癌症免疫治疗在过去几十年中经历了深刻的变革。而治疗性癌症疫苗通过激发针对肿瘤抗原(包括肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原)的新生T细胞反应显示出前景。

中国团队开发淋巴结靶向的癌症纳米疫苗

3月13日，中国药科大学莫然团队在 Science Advances 期刊发表了题为：Lymph-targeted high-density lipoprotein-mimetic nanovaccine for multi-antigenic personalized cancer immunotherapy 的研究论文。

文中表示研究人员开发了一种基于高密度脂蛋白（HDL）模拟脂质纳米颗粒（LNP）的癌症纳米疫苗-R837/LNP-M-L。该疫苗具有高淋巴靶向效力，富含肿瘤特异性膜抗原并封装有咪喹莫特（R837）佐剂，用于个性化癌症免疫治疗。

优化后的LNP-M-L具有强大的淋巴靶向和DC摄取能力。皮下接种后，获得的R837/LNP-M-L显著促进抗原和佐剂共同递送至淋巴结，并产生有效的DC激活和CTL反应。使用R837/LNP-M-L进行免疫可延缓黑色素瘤小鼠模型中肿瘤的形成和生长，并增强临床应用的免疫检查点抑制剂对干性来源的免疫耐药性黑色素瘤的治疗效果。

研究发现，R837/LNP-M-L对延缓肿瘤形成和抑制肿瘤生长具有有效作用。R837/LNP-M-L免疫小鼠的肿瘤大小明显小于其他治疗小鼠。用R837 / LNP-M-L免疫的小鼠具有显著延长的生存期。这些结果表明，R837/LNP-M-L是一种有效的癌症疫苗，可抑制黑色素瘤的发生和进展。

总的来说，在小鼠模型中，纳米疫苗免疫抑制肿瘤的形成和生长，并增强检查点抑制剂对高干黑色素瘤的治疗效果。

世界首款预防性肺癌疫苗

在全世界范围内，每年新发肺癌的人数在180万左右，死亡人数大概为160万；肺癌也是我国第一高发的癌症，每年新发肺癌的人数大概为73万，死亡人数在60万左右。在过去十年中，癌症疫苗得到了广泛的研究，旨在通过肿瘤抗原特异性细胞免疫应答消除癌细胞。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准一些预防性疫苗，并应用于预防乙型肝炎病毒和人瘤病毒引起的恶性肿瘤。

3月22日，牛津大学、弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的科学家获得英国癌症研究中心和CRIS癌症基金会的170万英镑资金，用于开发肺癌疫苗-LungVax疫苗。

LungVax疫苗将携带一条DNA链，该DNA链训练免疫系统识别异常肺细胞上的这些新抗原。然后，LungVax疫苗将激活免疫系统以杀死这些细胞并阻止肺癌。

目前科学家们正在实验室中开发这种疫苗，以证明它成功地触发了免疫反应。如果这项工作成功，疫苗将直接进入临床试验。如果随后的早期试验取得了有希望的结果，那么该疫苗就可以扩大到针对肺癌高危人群的更大规模试验，这可能包括 55-74岁的人。目前，针对性肺部健康筛查，是高危人群预防肺癌发生的最主要手段。如果预防性肺癌疫苗可以获得成功，则将成为一种强有力的预防手段，我们拭目以待。

此时，我们正处于癌症研究和治疗历史上的关键时刻。免疫系统的技术让我们离肿瘤治愈更近一步。疫苗接种在肿瘤治疗中亦发挥了重要作用，治疗性肿瘤疫苗成果逐渐增多。

新冠肺炎疫情全球大流行以来，mRNA疫苗表现出了强大的力量，这也为肿瘤带来了新的希望。mRNA疫苗是传统疫苗方法的一种有前途的替代品，具有高效、快速开发的能力以及低成本制造和安全给药的潜力。

近几年mRNA疫苗在肿瘤治疗方面取得了有效进展。

黑色素瘤

2023年4月，Moderna发布了关于mRNA-4157/V940联合帕博利单抗治疗黑色素瘤的阶段性临床试验结果—与单独使用帕博利单抗相比，二者联合用于辅助治疗将患者复发或死亡风险降低44%。

2023年AACR 年会上公布的IIb期KEYNOTE-942临床试验结果，与单独使用帕博利珠单抗相比，可改善高危黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS），并且无论肿瘤突变负荷（TMB）状态如何，都观察到临床获益。mRNA-4157/V940是一种基于mRNA的新型个性化癌症疫苗，可编码多达34种患者特异性肿瘤新抗原。根据初步试验分析结果，18个月后，联合组的无进展生存期（RFS）为78.6%，帕博利珠单抗组为62.2%，与仅接受帕博利珠单抗的患者相比，同时接受mRNA-4157/V940和帕博利珠单抗的患者的复发或死亡风险降低了44%。

肝癌

2023年11月，艾博生物宣布，与臻知医学联合启动肿瘤抗原mRNA治疗性疫苗ABOR2014注射液（IPM511）首次人体临床试验。研究旨在评估IPM511单药及联合PD-1抑制剂治疗经一线标准治疗病情进展的晚期肝细胞癌的安全性、耐受性及初步有效性。

ABOR2014（IPM511）是一种基于臻知医学独创的IMMURITHMS®肿瘤抗原表位计算平台，利用艾博生物自主知识产权mRNA技术平台成熟的mRNA设计能力与LNP递送系统，编码近20种肝癌高频抗原表位的mRNA肿瘤治疗性疫苗，该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。

胰腺癌

2023年5月10日的《自然》杂志上，一篇由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的Vinod Balachandran博士领导的研究发现，一种新的mRNA个体化新抗原疫苗，在治疗胰腺癌的I期临床研究中，表现出良好的安全性和出色的疗效。50%接受肿瘤切除后的胰腺癌患者在接种定制疫苗的18个月后没有复发迹象。

该试验中，一患者出现新的7毫米肝脏病变，提示疫苗启动后发生转移。活检样本未发现恶性细胞。该肝脏病变在随后的成像中消失，这表明自体细胞扩增的T细胞可能具有根除微转移的能力。

结语

免疫疗法和疫苗彻底改变了疾病的治疗和预防。在过去的几十年里，对癌细胞如何逃避免疫系统检测的理解大大增强，导致癌症免疫治疗取得了显著进展。mRNA技术前景广阔，随着越来越多的临床研究，特别是在个性化疫苗方面，开发针对不同癌症的mRNA 疫苗的可能性越来越大。希望mRNA癌症疫苗能尽快问世，以造福更多的患者，实现“精准抗癌”的美好愿景!

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参考资料

1.Lymph-targeted high-density lipoprotein-mimetic nanovaccine for multi-antigenic personalized cancer immunotherapy | Science Advances

2.New funding for development of world's first lung cancer vaccine | 3.University of 3.OxfordPersonalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer | Nature