胆道恶性肿瘤基因突变研究进展与展望
*仅供医学专业人士阅读参考
探索胆道恶性肿瘤基因变异，助力胆道恶性肿瘤精准治疗
胆道系统肿瘤（BTC）是一类罕见的、具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，根据解剖位置分为肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）[1]。BTC起病隐匿、进展迅速，确诊时多为晚期，且具有强侵袭与转移性，易浸润周围组织并发生远处转移，手术根治难度大，预后极差，患者中位生存期常不足1年，5年生存率仅为5%~15%[2,3]。既往BTC的一线治疗以化疗为主，但随着TOPAZ-1[4]和KEYNOTE-966[5]这两项全球性大型Ⅲ期临床试验取得阳性结果，免疫联合化疗已经成为晚期BTC一线治疗新标准[6]。近年来，随着基因组高通量测序技术（NGS）的高速发展，BTC的基因突变谱逐渐被揭示，为精准医疗和靶向治疗提供了重要依据。一篇发表于《中华外科杂志》的综述“胆道恶性肿瘤的基因组突变谱研究进展[7]”探讨BTC基因突变的最新研究进展，并展望其未来发展趋势。本文旨在解读该综述核心内容，以期为临床诊疗和基础研究提供参考。
BTC基因突变的转化研究与临床应用
NGS在肿瘤研究和分子病理中广泛应用，已鉴别出BTC的基因组变异和染色体异常，深化了对肿瘤分子机制的理解，明确了治疗靶点，促进了靶向药物研发。临床转化方面，通过靶向药物作用于BTC细胞上的特定分子或信号通路，可能有效抑制BTC的进展，突破化疗耐药瓶颈，提高治疗精准性。肿瘤基因组测序已用于筛查、诊断、治疗和药物开发。当前，临床转化治疗模式正积极探索以基因组突变或分子变异特征为核心靶点的个体化抗肿瘤治疗策略。通过NGS，这些患者能够筛选出精准的治疗靶点，进而接受个体化治疗，以期延长复发或转移时间，甚至克服化疗耐药。根据现有研究，BTC患者可能从临床治疗获益的重要靶点主要包括成FGFR、IDH、ERBB、KRAS、BRAF和NTRK等。
· FGFR靶点
FGFR2是近年来在BTC中发现的最有前景的治疗靶点之一。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准佩米替尼用于治疗携带FGFR2基因融合或重排的不可切除的晚期或转移性BTC患者，是首个获批用于晚期BTC二线治疗的靶向药物。英菲格拉替尼是一种靶向FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床研究（NCT02150967）中，对具有FGFR2融合或其他改变的铂类化疗失败的进展期BTC患者，使用FGFR2抑制剂英菲格拉替尼（BGJ398）进行治疗，中期分析时，其疾病控制率（DCR）高达82%，显示出该药在抑制BTC肿瘤生长方面的有效性，并于2023年获得NCCN指南推荐用于BTC的二线治疗。然而在临床应用后期，经常观察到患者出现获得性耐药现象，这是该治疗方案面临的一个重要挑战。针对这一难题，有研究显示第三代FGFR抑制剂futibatinib（TAS-120）为英菲格拉替尼获得性耐药的iCCA患者带来了临床获益。除了已有的研究成果外，还有其他针对FGFR抑制剂的临床试验正在进行中（NCT04238715、NCT04526106以及NCT04565275），旨在进一步探索FGFR抑制剂在相关领域的应用与疗效。
IDH基因突变在胆管癌的发病机制中占据关键地位，它通过影响三羧酸循环进而改变代谢途径。有Ⅲ期临床试验结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，使用IDH1抑制剂艾伏尼布治疗的BTC患者，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均得到显著改善。目前，艾伏尼布已被NCCN指南推荐作为IDH1突变型BTC患者的二线治疗方案之一。此外，一项对多种癌细胞系进行高通量药物筛选的研究发现，携带IDH突变的iCCA细胞对多激酶抑制剂达沙替尼高度敏感。一项Ⅱ期临床试验（NCT02428855）正致力于评估达沙替尼在治疗IDH突变型晚期iCCA患者中的安全性和有效性。
ERBB的过度激活对GBC肿瘤细胞的增殖、迁移具有促进作用，并能诱导形成抑制性的肿瘤免疫微环境，从而加速GBC的发生与发展。在BTC的治疗中，表皮生长因子受体1（ERBB1/EGFR）抑制剂如西妥昔单抗、帕尼单抗和厄洛替尼，已作为单药或联合治疗方案进行了临床试验。目前针对人表皮生长因子受体-2（ERBB2/HER2）的靶向药物包括曲妥珠单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和阿法替尼。对于HER2/neu扩增或过表达的GBC患者，靶向HER2的药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼及帕妥珠单抗在一项回顾性研究中显示出了一定疗效。但另有临床研究显示拉帕替尼在进展期BTC的一线和二线中的疗效无临床获益，mPFS仅为2.6个月，mOS仅为5.1个月。然而，一项Ⅰ期临床试验显示，将EGFR和HER2双靶点药物Varlitinib与铂类化疗联合治疗BTC，DCR可达70%。总体而言，HER2靶向药物在晚期BTC中的确切作用仍需深入的分子机制研究和更大规模的临床试验来全面评估。
针对KRAS突变的靶向疗法面临挑战，仅有MRTX-849与AMG510取得突破，两者均针对KRAS G12C突变。对于BRAF突变，临床研究显示，联合使用BRAF抑制剂达拉非尼与丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂曲美替尼，治疗BRAF V600E突变晚期BTC患者展现出显著疗效，mOS达到14个月，且客观缓解率（ORR）为47%。这一结果凸显了MEK/BRAF双重抑制策略在BRAF突变的BTC中的治疗潜力。NTRK作为另一重要靶点，与原肌球蛋白相关激酶（TRK）受体结合导致Ras/MAPK信号通路激活，从而通过ERK通路促进肿瘤细胞的增殖，导致了肿瘤的发生发展。恩曲替尼作为一代NTRK抑制剂，在NTRK融合阳性肿瘤患者中，展现出良好的抗肿瘤能力。研究显示54例晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者（其中1例BTC患者）接受恩曲替尼治疗后，ORR达到57%。此外，还有多种针对TRK受体的靶向药物，如BPI-28592、赛曲替尼、瑞波替尼等，正处于临床试验阶段，有望为NTRK阳性肿瘤患者提供更多治疗选择。
BTC基因突变谱研究的发展趋势和未来展望
随着测序技术的飞速进步，BTC的研究领域迎来了重大突破。这些技术不仅提升了测序的精确度和读长，还深入研究了基因组中复杂结构变异的全貌，极大地推动了BTC生物标志物和致病机制的研究进展。通过不断完善基因突变图谱，将为BTC的分子分型、临床诊疗、药物治疗选择及预后评估提供更多理论依据。基于体细胞与胚系突变的分子分型方法，不仅深化了对肿瘤生物学的理解，也为制定个性化、精准的治疗策略提供了有力支持。尽管当前精准靶向治疗惠及的患者群体有限，但随着基因组学研究的深入和联合用药方案的优化，更多分子靶标及罕见基因组驱动因素将被解锁，从而扩大肿瘤精准治疗的受益范围，显著改善患者的预后。BTC的基因突变谱研究正引领我们步入精准治疗的新时代，临床医生能够依据患者的个人基因组特征进行分子分型和精准诊断，并据此制定个性化的治疗方案。
未来可通过扩大研究规模、开展多中心合作研究，发现更多具有临床转化意义的潜在基因组靶点，识别出更多有价值的生物学标志物，研发针对高频基因变异的靶向药物，扩大BTC中可治疗靶点的范围，制定有效的多靶点联合抑制方案。同时，探索基因突变与肿瘤微环境之间的相互影响，结合多种治疗手段，将进一步提升精准治疗的效果，为BTC患者带来更长的生存期和更高的生活质量。
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参考文献：
[1]Khan AS, Dageforde LA. Cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am. 2019 Apr;99(2):315-335.
[2]DeOliveira ML,et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg. 2007 May;245(5):755-62.
[3]Anderson C, Kim R. Adjuvant therapy for resected extrahepatic cholangiocarcinoma: a review of the literature and future directions. Cancer Treat Rev. 2009 Jun;35(4):322-7.
[4]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC).2024 ESMO GI # 279MO.
[5]Kelley RK,et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions (CTPL) 02.
[6]《2024 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》
[7]邱世梅,刘法涛,吴文广,等.胆道恶性肿瘤的基因组突变谱研究进展.中华外科杂志,2023，61(12) : 1124-1129.
审批编号：CN-139974 有效期至：2025-7-25
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