聚焦起底争议旋涡中的君实生物 未来能走多远？
《科创板日报》（上海，记者 徐红）讯，上市了万众瞩目的中国第一个国产PD-1抗体，甫一登陆科创板市值就破千亿，即便在如今济济一堂的众多创新药企中，君实生物（688180.SH，01877.HK）也有一席之地。
然而，就是这样一家明星药企，这几天却因一篇自媒体文章而陷入了舆论漩涡。与此同时，上交所亦对公司发出问询函，要求公司就相关问题作进一步解释。
从内容来看，涉事文章主要是通过对公司历史沿革及对外合作的挖掘，对君实生物的研发能力及核心产品提出质疑，由此引出“江湖就是人情世故”这一颇能触人神经的话题，暗示公司社会关系运作能力大于研发实力。
“深陷负面、被指学术不端的院士其实曾与公司有利益关联”，这是此次自媒体文章（《兽爷丨江湖就是人情世故》）在一开始抛出的“内幕”。
君实生物的招股说明书及科创板IPO首次问询回复显示，君实生物前身—上海君实生物医药科技有限公司（下称“君实有限”）于2012年12月由张卓兵、单继宽出资设立，两人最初拟设立君实有限的目的是开展糖尿病药物的研发。
不过，君实有限并未实际开展糖尿病药物的研发，后来适逢BO CHEN（陈博）、熊俊、熊凤祥、武洋等人存在投资医药公司的需求，因此张卓兵、单继宽将持有的君实有限股权进行了转让。2015年，君实有限整体变更为股份有限公司，即现在的君实生物。
其时，君实生物的实际控制人也变成了熊凤祥、熊俊父子。熊凤祥、熊俊父子均为武汉人，熊俊自2015年3月至今担任君实生物董事长，而在2016年1月至2018年1月担任君实生物总经理（记者注：现在是李宁）。
股份公司成立后不久，在2015年12月，君实生物完成了与众合医药的吸收合并。通过该项交易，众合医药成为君实生物的全资子公司，而君实生物也获得了UBP1211（TNF-α的生物类似药）、UBP1213（重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液）两项药物的相关权益。
从已公开的信息来看，UBP1213（重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液）是众合公司受让自武汉华鑫康源生物医药有限公司（下称“华鑫康源”）。众合有限通过向华鑫康源支付1300万元转让费用，取得华鑫康源掌握的“人源化抗BLyS抗体”的临床前阶段性成果和相关专利，以及全球区域内的独占使用权。双方约定，产品上市后，华鑫康源可根据产品的销售情况获得利润分成，分成比例为年利润的35%。
图|君实UBP1213合作开发情况介绍；来源：君实生物招股说明书
而据此次公众号文章报道，华鑫康源由知名病毒免疫学家、武汉大学副校长、中科院院士舒红兵的妻子—中科院武汉病毒所所长王延轶连同几个朋友、同学所成立。其同时指出，“人源化抗Blys抗体”的主要研发者就是陈博和舒红兵院士。
天眼查查询结果显示，陈博是华鑫康源的法定代表人和控股股东，持股比例为77.67%。而在华鑫康源的历史股东中，确实有一位名为“王延轶”的股东，其参股时间是2011年6月，但已于2018年退股。
图|武汉华鑫康源公司现任及历史股东详情；来源：天眼查
此外，在同样由陈博担任法定代表人和控股股东的另一家公司—无锡市华鑫惠源生物医药有限公司中，王延轶也曾持股40%，但目前这家公司已经注销。
因为种种原因，舒红兵院士夫妇在今年上半年的疫情期间曾“火了一把”，当时，更有网上传言称首都医科大学校长饶毅曾给舒红兵院士写了一封信，让舒红兵院士劝其妻子辞职。
舒红兵院士成为舆论焦点不止于此。随后，在今年7月和10月，又有匿名评论人在美国Pubpeer网站对其团队发表的部分论文进行了集中评论和质疑，认为有多篇文章涉嫌学术不端，其中不少是Immunity，PNAS，Cell Research等顶级期刊的文章。
对此，舒红兵院士团队在10月30日作出回应，表示评论的个别论文确实存在少数笔误、图片注释或图表展示有误等情形，但均不影响实验结论，也未发现任何学术不端行为。
核心创始人突然出走
“陈博”是公众号文章中被屡次提及的人名，而陈博其人在君实生物的成立与发展过程中也曾扮演过重要角色。他是君实生物的核心创始人之一，不仅是前文所述“人源化抗Blys抗体”（UBP1213）的主要研发者，君实生物目前唯一上市产品—PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益）同样由陈博士率领团队研发。
图|康诺亚生物医药科技（成都）有限公司网站关于陈博的介绍
不过，陈博博士很早就开始慢慢退出君实生物的运营与研发，并在2016年12月辞任君实生物首席科学家一职，而其持有的君实生物的股份则由其妻子杜雅励代持。
君实生物招股说明书显示，截至2018年12月31日，杜雅励持有29,632,000股，位列君实生物前十大内资股股东，此后于2019年1～9月减持23,750,000股，退出公司前十大内资股股东之列。
事实上，在君实生物科创板IPO期间，上交所已关注到公司核心创始人退出的问题并作出问询。对此，君实生物在其回复中表示，BO CHEN（陈博）认为自身适合初创企业的经营管理，因而退出君实生物并自主创业。
陈博士二次创业是于2016年创立了康诺亚生物医药科技（成都）有限公司，主要专注于创新单克隆抗体药物和其它治疗性蛋白药物的研发与产业化。公开资料显示，公司已获得包括联想之星（天使轮）、高瓴资本、建信资本（A轮）在内的多家国际知名机构投资，在成都和上海均设有研发中心。
那么，陈博士的科研能力到底如何？对此，《科创板日报》记者亦尝试联系了康诺亚生物的早期投资人，不过对方表示“不方便评论”。
另一方面，陈博与舒红兵院士夫妇的关系也引起了一些人的好奇。据公开资料，陈博于1992年考入武汉大学生物系，四年本科毕业后赴美留学，2003年获纽约爱因斯坦医学院分子生物学博士学位。而从舒红兵院士的工作经历来看，2005年～2013年期间，舒红兵院士曾任武汉大学生命科学学院教授、院长。
就这样，“武汉大学”成为了熊凤祥、熊俊父子，还有陈博、舒红兵院士夫妇几人的交集之地。
首个国产PD-1抗体
本次公众号文章有很大一部分篇幅落在了君实生物的首款上市新药，也是国内上市的首个国产PD-1抗体—特瑞普利单抗（商品名：拓益）之上。
在其看来，拓益从2014年申报临床到获批，只用了不到一年的时间，这个速度太快。
此外，拓益的安全性也不够，“既没有完成肝损害患者试验、也没有完成肾损害患者试验，其所有不良反应发生率为97.7%，有15.6%的患者因为不良反应而永久停药”。但即便如此，这款药物却异常顺利地取得了上市批件。
在这里，其又特别提到了君实与上海海和制药的合作，暗示公司通过与海和的合作，利用海和生物唯一自然人董事丁健院士的关系，获得新药上市审批的便利。
但对此，业界不少声音均认为，在对拓益的描述和分析方面，公众号文章存在较多的事实性错误。与此同时，君实生物也作出了相应的澄清。
君实生物在其问询回复中表示，作为抗肿瘤药物，一般都有较高的“所有不良反应发生率”，其中更受临床医生关注的是3级及以上不良反应发生率及与药物相关的严重不良反应（SAE）发生率。“HMO-JS001-II-CRP-01”研究显示，特瑞普利单抗3级及以上不良反应发生率为28.9%，与药物相关的严重不良反应（SAE）的发生率为11.7%，在同类药物中均处于较低的水平，显示出良好的安全性和耐受性。
图|特瑞普利单抗同类产品关键性注册临床试验安全性数据
药物有效性方面，特瑞普利单抗不仅获得了国家药监局的认可，同时也获得了美国FDA的认可。至今，特瑞普利单抗在黏膜黑色素瘤、 鼻咽癌、软组织肉瘤治疗领域获得FDA授予的3项孤儿药认定。特瑞普利单抗治疗鼻咽癌已获得FDA授予的突破性疗法认定（该项认定的定义是：初步临床证据表明，该药物在临床重要终点上可能比现有疗法有实质性改善）。特瑞普利单抗也是中国第一个获得FDA突破性疗法认定的自主研发抗PD-1单抗。
除了特瑞普利单抗以外，君实生物与美国礼来公司在新冠中和抗体JS016方面的合作同样受到了公众号文章的质疑，该文章宣称礼来已经停止了JS016的临床研究。
对此，君实生物在问询回复中表示，礼来制药停止的ACTIV-3临床试验不涉及JS016，只涉及礼来制药的另一个中和抗体LY-CoV555。目前JS016在国内外的临床进展以及和礼来制药的合作均一切顺利，不存在应披露而未披露事宜。
过去与未来
君实生物被自媒体文章“炮轰”之后，市场对于背后原因亦有诸多猜测。
“君实的事，动机无外乎几种情况：闹事情、凑热闹、博名气；正义感极强、暴脾气、忍不住开喷；商业目的、做空股价、有人出钱黑公司；与企业有不清不楚、不明不白的纠纷因此抹黑爆料。”一名一级市场投资人这样向《科创板日报》记者分析。
与此同时，市场还有观点认为，在今年国家医保谈判即将展开的敏感时刻，君实生物却突然遭到“攻击”，这或许是竞争对手所为，目的是影响医保谈判。不过对此，有医保局相关人士向《科创板日报》记者表示，此次君实生物的舆论风波与医保谈判并无关系，“一码归一码”。
事实上，不管是与华鑫康源的合作还是陈博的离开，这对于君实生物来说都已经是“过去式”。公司未来将如何发展、研发实力够不够、核心产品远期前景如何，这些或许才是市场最关心的问题。
核心研发人员团队方面，根据公开资料，除了已经离开的陈博以外，冯辉、张卓兵、SHENG YAO（姚盛）、HAI WU（武海）四人亦在君实生物设立早期即参与公司的经营管理，并主持或参与了相关研发活动。
2020年10月15日，君实生物公告HAI WU（武海）因个人原因，于2020年10月13日申请辞去公司副总经理职务，辞职后，HAI WU（武海）仍担任公司董事。
君实生物表示，HAI WU（武海）虽在公司任职期间主要参与了公司JS001、JS002、JS004等抗体药物项目早期的研发工作，但上述在研项目的主导参与人员还包括仍在职的冯辉、张卓兵、SHENG YAO（姚盛）三位核心技术人员。因此，HAI WU（武海）先生的离职不会影响上述在研项目及核心技术的推进与实施，亦不影响公司专利权的完整性。
图|君实生物核心研发人员团队介绍
产品管线方面，君实生物表示，包括已上市特瑞普利单抗的拓展适应症研究在内，公司共有21项在研产品，其中19项为创新药、2项为生物类似药，覆盖肿瘤、代谢、自身免疫、神经系统、抗感染等领域。
其中，特瑞普利单抗除了黑色素瘤适应症已获批上市以外，公司还在推进鼻咽癌、食管癌、三阴乳腺癌、肝癌、肾癌等其他适应症的的临床研究。
另外，公司自主研发的JS002注射液（PCSK9单抗抑制剂，高血脂症）亦处国内第一梯队，目前在二期临床阶段。修美乐生物类似药（UBP1211）则已在2019年11月申报上市，成为国产第4家递交上市申请的企业。
以上这些产品的研发与商业化进展相对靠前。至于同华鑫惠源合作开发、由陈博主导研发的人源化抗Blys抗体（UBP1213，系统性红斑狼疮适应症），自2016年获临床批件之后，目前仍未启动临床。
据君实生物所称，众合公司自华鑫康源受让“人源化抗BLyS抗体”的临床前阶段性成果，并于后续完成了细胞株稳定性研究、工艺开发、中试生产、制剂稳定性研究、毒理学研究等临床前研究工作。 目前，UBP1213已取得IND批件，处于剂型改进和临床方案设计阶段。
“其实，这个产品君实生物后来都没重点做了。”有熟悉公司的研究员这样告诉《科创板日报》记者。
值得一提的是，此次公众号文章发出后，有读者发现饶毅教授也留下了评论。《科创板日报》记者注意到，文章作者对此亦回复予以确认，但不久后又删除了该条回复。
但《科创板日报》记者从接近饶毅教授人士处获悉，饶毅教授的确评论了该公众号文章。“非常普通的评论。”对方表示。其同时强调，饶毅教授与此事并无关系。
“虽然现在医药大环境变好了，但必要的媒体监督还是需要的。”最后，他这样说。