惊!科学家揭开血清素受体的神秘面纱

一项新的研究发表于 《欧洲分子生物学组织杂志》,指出了治疗当前药物未能很好解决的精神和胃肠道疾病的新潜在策略。

比安卡·因特罗伊尼博士及其在米沙·库德里亚舍夫教授的原位结构生物学实验室的同事,已确定了五聚体血清素门控 5-HT3A 受体——一种细胞膜蛋白的稳定中间形式。

库德里亚舍夫表示,研究人员能够识别出这样一种结构,这非常出色,因为众所周知,组装膜蛋白的中间产物很难纯化。这种中间形式可以作为一种新的药物靶点。

血清素作为一种调节神经活动和各种神经心理过程的神经递质而广为人知。例如,针对血清素受体的药物在精神病学和神经病学中被广泛使用。它们也被给予患者以减轻化疗和放疗引起的恶心和呕吐。然而,这些药物往往伴随着限制其使用的副作用。

在已知的七种血清素受体中,5-HT3A 是唯一的离子通道——跨膜孔形成蛋白,作为看门人,允许选定的离子穿过细胞膜。具有 5HT3A 离子通道的细胞存在于脑干和胃肠道中。这些细胞构成了调节食物在肠道中运动、传递感觉信息以及触发呕吐反射的回路的一部分。

活细胞被膜所包围。许多膜包含参与信号传递和物质跨膜运输的蛋白质。因此,膜蛋白对于维持细胞的健康很重要,其功能的中断与诸多疾病相关。

膜蛋白可以是多聚体,也就是说,相同分子的几个副本会组装形成最终的功能结构。

多聚体膜蛋白的合成和组装发生在细胞的内部深处,这致使研究该过程的中间产物颇具挑战性。

在过去的几年里,库德里亚舍夫实验室一直在原子水平上探究血清素受体离子通道是如何响应血清素结合从而打开和关闭的。为了研究蛋白质的结构,研究团队使用冷冻电子显微镜,这是一种使用电子对冷冻蛋白质或细胞的薄层进行成像的技术。

在对 5-HT3A 受体的结构进行研究时,因特罗伊尼博士发现,有些分子是由四个亚基结合在一个四聚体复合物中的,并非通常的五个。

“这挺奇怪的,”因特罗伊尼博士说道,“因为 Cys 环受体是由五个蛋白质亚基构成的。”通常来说,五个亚基会组装成一个五聚体复合物。

为了能更深入地弄清楚四聚体的功能,研究人员和来自中国深圳生物医学和生物技术研究所计算机辅助药物发现研究中心的科学家展开合作。借助计算模拟,他们提出四聚体属于一种中间结构,经过处理能够生成最终的五聚体结构。

有趣的是,四聚体存在两种不同的形式。库德里亚舍夫解释说,分子动力学模拟实验表明,其中一种的细胞外结构域呈部分开放状态,允许插入第五个亚基,这为四聚体确实是一种中间分子提供了证据。

“该出版物不仅增进了我们对于这些蛋白质以及膜中其他多聚体蛋白质合成和组装的理解,”库德里亚舍夫说,“它还提出了一种通过靶向这种中间蛋白来调节细胞中血清素水平的潜在替代策略。”