Phytomedicine: 揭示蛇床子素损害结直肠癌中的线粒体代谢和自噬流机制

【写在前面】：本期推荐的是由韩国成均馆大学理学院生物科学系、韩国大学生命科学与生物技术学院动物分子生物技术研究所和生物技术系等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇封面文章，揭示蛇床子素损害结直肠癌中的线粒体代谢和自噬流机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Osthole impairs mitochondrial metabolism and the autophagic flux in colorectal cancer

背景

蛇床子素是蛇床子的活性成分。具有多种生理功能，包括抗炎和降脂作用。然而，蛇床子素在结直肠癌癌症发展中的调节活性，主要集中在线粒体代谢，尚不清楚。

假设/目的

我们假设蛇床子素可能抑制结直肠癌癌症的进展，并旨在确定潜在的线粒体代谢和自噬流量。

研究设计

在本研究中，我们使用体内偶氮氧基甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）小鼠模型和体外细胞培养系统阐明蛇床子素在癌症中的作用机制。

方法

建立AOM/DSS小鼠模型，分析蛇床子素对存活率、疾病活动指数、肿瘤数量和组织病理学的影响。然后，分析了基于细胞的检测，包括存活率、细胞周期、活性氧（ROS）、凋亡、钙外流和线粒体功能。此外，蛋白质印迹分析证明了蛇床子素介导的信号传导。

结果

蛇床子素能有效抑制结直肠肿瘤的生长，减轻AOM/DSS诱导的肠道损伤。蛇床子素恢复了杯状细胞的功能，并损害了AOM/DSS受损的Claudin1和Axin1的表达。此外，蛇床子素在结直肠癌细胞中具有特异性细胞毒性，但在正常结肠细胞中没有。蛇床子素降低了ASC/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1/IIL-1β炎症小体通路，并诱导线粒体在氧化还原稳态、钙稳态中功能障碍。此外，蛇床子素抑制了氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解，从而抑制了ATP的产生。此外，通过与氯喹（CQ）的联合治疗，我们证明蛇床子素会损害自噬通量，导致HCT116和HT29细胞凋亡。最后，我们阐明了蛇床子素调节的tiRNAHisGTG的功能作用直接影响结肠癌癌症细胞的细胞命运。

结论

这些结果表明蛇床子素具有通过调节自噬和线粒体介导的信号传导来控制癌症进展的潜力。

图文摘要

【前言】

蛇床子素是一种香豆素衍生物，来自各种药用植物，如蛇床子。蛇床子具有多种生理作用，包括抗肿瘤、抗炎和抗菌。先前的研究已经证明蛇床子素对乳腺癌细胞器（如线粒体和内质网（ER））的抗增殖和促凋亡作用。此外，肿瘤治疗后的卵巢癌调节自噬途径和ER-线粒体轴，导致细胞凋亡和抑制癌症的发展。然而，结肠癌中蛇床子素诱导的自噬和细胞代谢的机制尚不清楚。

【结果部分】

1.蛇床子素对结肠炎相关结直肠癌小鼠模型肿瘤进展的抑制作用。

2.偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）小鼠模型中，蛇床子素对远端结肠组织的抑瘤作用。

3.蛇床子素抑制结肠癌细胞的存活和生长，减少炎症小体途径，但在正常细胞中没有。

4.HCT116和HT29细胞中蛇床子素对细胞内活性氧（ROS）和钙离子的调控。

5.在HCT116和HT29细胞中，蛇床子素可分散线粒体膜通透性和进一步的线粒体呼吸。

6.蛇床子素抑制结肠癌细胞的糖酵解和ATP的产生。

7.蛇床子素调节HCT116和HT29细胞的凋亡和自噬。

8.蛇床子素影响tiRNA的表达，可能与结直肠癌的生存能力和凋亡有关。

9.蛇床子素对人结直肠癌细胞体内外作用示意图。

【结论与讨论】

总之，我们证实了蛇床子素在体内和体外的治疗效果。此外，我们还证明了蛇床子素在结直肠癌癌症中的作用机制，重点是线粒体代谢和生物能量功能，并损害自噬流量。我们进一步阐明了tiRNAHisGTG在结直肠癌发展中的功能作用。尽管5-FU没有有效的相加作用，但蛇床子素可以作为结直肠的有吸引力的药物。

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