批准了！婴幼儿不可错过
合胞病毒是引起儿童急性下呼吸道感染的首要病原体，传染性是流感病毒的近4倍，合胞病毒严重感染还可能造成长期的肺功能损伤，预防是重中之重。
撰文 |凌骏
今日（1月2日），赛诺菲与阿斯利康共同宣布，联合开发的呼吸道合胞病毒（RSV）预防性尼塞韦单抗（Nirsevimab）正式获中国国家药品监督管理局批准上市，用于预防新生儿和婴儿由RSV引起的下呼吸道感染。
这是我国首个获批的RSV感染预防性产品。
统计数据显示，在足月到约一岁的婴儿中，RSV感染是全球第二大死因，仅次于疟疾。但此前半个多世纪，学界对其疫苗的开发均以失败告终，临床医生只能在感染者出现并发症后，进行辅助或对症治疗，如吸氧、雾化、机械通气等。美国的一项流行病学调查显示，全球每年因RSV产生的直接经济负担，超过800亿美元。
转机出现在去年。全球几家制药巨头纷纷拿出旗下产品优异的III期临床数据。今年5月起，美国FDA先后批准葛兰素史克、辉瑞、阿斯利康/赛诺菲的产品上市。根据富瑞金融集团分析师的预测，2030年RSV疫苗的全球市场份额将达150亿美元，是人类历史上最畅销的疫苗之一。
打破历史，国内首个且唯一的RSV预防手段
作为一种极其常见的、通过空气传播的病毒，呼吸道合胞病毒（RSV）感染的风险人群是婴幼儿和老年人，感染会引起发热、咳嗽等症状，严重时还会引发呼吸窘迫，甚至造成气道完全堵塞，引发呼吸衰竭和死亡。
有估算数据指出，我国每年约有高达90万名儿童因RSV感染而住院，是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。
“合胞病毒对于1岁以下的婴儿来说尤其危险，因为他们的肺部尚未发育成熟，气道像铅笔尖一样细嫩，更容易因为肿胀、充血、细胞脱落而阻塞气道。”国家呼吸系统疾病临床医学研究中心顾问申昆玲教授表示，部分婴儿严重感染后还会出现反复喘息或哮喘，这是肺功能受损的表现，所造成的影响可能长达数年。
本次Nirsevimab在国内获批，主要基于中国III期CHIMES研究、中国健康成人I期研究、全球III期MELODY/MEDLEY研究等多个临床试验结果。
今年4月20发布于顶刊《新英格兰医学杂志》的MELODY研究结果显示，对胎龄至少35周出生的婴儿，相比安慰剂组，Nirsevimab降低了76%因RSV引起下呼吸道感染导致的住院风险，针对严重的RSV下呼吸道感染总体疗效为78.6%。
安全性方面，接种后的不良反应皮疹发生率为0.7%，发热发生率为0.5%，安全性与生理盐水相似。
通过单剂量肌肉注射，Nirsevimab适用于即将进入或出生在第一个RSV感染季的新生儿和婴儿，此前已先后在英国、西班牙、奥地利等欧洲多国和美国获批上市。
2023年起，西班牙加利西亚地区开始给所有符合条件的婴儿提供接种服务，接种率达90%。根据当地最新的真实世界数据，相比疫情前4年，2023年六个月以下的婴儿合胞病毒累计住院率呈下降趋势。
我国的合胞病毒流行高峰主要集中在冬季和春季。高发季从11月开始，约持续24周直到次年4月。据悉，Nirsevimab将于2024-2025年RSV感染季在中国正式上市供应。
“我国是合胞病毒流行高发国家之一。”中国疾病预防控制中心流行病学前首席科学家曾光教授表示，“合胞病毒是引起儿童急性下呼吸道感染的首要病原体，传染性是流感病毒的近4倍，合胞病毒严重感染还可能造成长期的肺功能损伤，预防是重中之重。”
半个多世纪的研发
“RSV感染不像细菌感染一样有抗生素治疗，因此预防性药物临床需求巨大，上世纪60年代起研发就备受关注。”国内某RSV疫苗研发企业首席科学官对“医学界”表示，“但中间经历了很长一段时间冷淡期，原因是研发难度太大，临床试验屡遭滑铁卢，不少公司陆续将其排除在管线外。”
RSV疫苗开发的成败取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F蛋白，它在入侵人体细胞时会改变形态，而只有针对入侵细胞前构象（pre-F）的疫苗，才能诱导强烈的免疫反应。最初科学家并不知道这一过程的存在，直到2013年，美国结构疫苗学家Jason McLellan和团队在测试了数千种人类抗体后，首次获得了稳定的pre-F，发现了新的中和抗体表位，为后续一系列开发奠定了基础。
同年，《科学》杂志将“年度十大科学突破”授予了这一项研究，全球几家巨头制药公司也立即跟进，重回RSV疫苗研发赛道，对应的疫苗在2017年左右接连进入临床试验——使用的都是经过结构设计的pre-F。
2023年至今，全球共有3款RSV感染预防药物获批上市，包括两款疫苗和长效单抗Nirsevimab。
率先破冰的是葛兰素史克旗下疫苗Arexvy，于今年5月获FDA批准成为全球首个上市的RSV疫苗。针对60岁以上老人，III期临床试验数据显示，Arexvy总体保护效力为82.6%，对严重感染病例（至少2种症状）为94.1%。
辉瑞紧随其后，6月6日，旗下二价RSV疫苗Abrysvo同样获批用于60岁以上人群，对严重感染病例的有效性为85.7%。8月21日又获批将接种范围扩展至孕妇，一项针对18国7400名妇女的研究发现，Arexvy在预防孩子出生后3个月内严重感染的有效率为82%，6个月内为 70%。
依赖新冠mRNA疫苗声名大噪的莫德纳也蓄势待发，旗下RSV疫苗mRNA-1345已在欧盟、瑞士、澳大利亚和美国提交了上市申请。
而Nirsevimab则是目前唯一能直接给婴儿注射的RSV感染预防性药物。“直接给婴儿注射疫苗，存在着免疫学和安全性上的挑战，开发难度非常大。”前述企业首席科学官表示，预计未来很长一段时间内，预防性单抗将占据1至2岁幼童的市场。根据Global Data的药物预测数据，四款产品将在2029年占据全球总销售额的90%。
本土研发情况如何？
公开资料显示，目前国内至少有14家企业布局了RSV疫苗管线，包括艾棣维欣、石药集团、艾博生物、三叶草等，技术路线涵盖亚单位、载体、核酸等，多数处于临床前阶段。根据Frost&Sullivan的分析数据，2030年我国潜在的RSV预防需求人群将达到2968万人，年市场空间有望达18亿-55亿美元。
进展最快的是艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗ADV110，于2021年在澳大利亚启动II期临床，今年10月底发表在预印本平台medRxiv的初步结果显示，安全性良好，并表现出良好的免疫原性和量效关系。
优锐医药则在2022年斥资1250万美元，与丹麦Bavarian Nordic签订合作协议，获得对方RSV疫苗MVA-BN在亚洲特定国家的开发和商业化权益。但随着今年7月Bavarian Nordic宣布III期临床试验失败， 这款疫苗也将退出市场争夺。
尽管赛道火热，但国内仍处于RSV疫苗研发的早期阶段，回顾RSV疫苗研发历程，先弄清楚什么样的抗原才能诱导最强烈的免疫反应，再去构建这个抗原并设计疫苗，这是21世纪初结构疫苗学领域首次提出的理论。一位病毒学专业人士表示，“海外相关开发探索了几十年，而我国虽然是结构生物学家最多的国家之一，将其和疫苗学融合，在结构疫苗学科上的基础却非常薄弱。”
上海申银万国证券研究所也在发布的行业报告给出风险提示，“国内企业在研发领域存在经验积累不足的问题，后续疫苗研发过程中存在临床试验结果、审批结果等较大不确定性。”
另一个不容忽视的问题是，RSV疫苗在国内到底能有多大的实际需求。
从数据上看，除了网红HPV疫苗，我国的非免疫规划疫苗接种率长期惨淡，即便最广为人知的流感，2021至2022年流行季的疫苗接种率仅2.46%，相比之下美国同期约51.4%。
更不用提RSV疫苗。在2022年12月底举行的中华呼吸道合胞病毒论坛上，国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华称，目前我国尚没有开展大规模的、系统可持续的呼吸道合胞病毒的监测研究，对于呼吸道合胞病毒的疾病负担以及在我国的流行状况、流行规律等方面的情况，掌握尚不全面。
“疫苗和药物不同，它是针对健康人群的，只有当全民接种率达到一定比例才能形成群体免疫，降低总体疾病负担。”前述病毒学专业人士分析，“因此它不能只是北上广的‘专供’。最终的政策、公众认知、产品价格和保存条件等，是否能支持疫苗覆盖到偏远地区？这是一个重要的公共卫生问题。”
据悉，从2020年起，由中疾控病毒病预防控制所牵头，联合全国16个省市CDC和哨点医院的“SEARCH-RSV监测网络”着手建设，作为首个全国性的RSV监测网络，中疾控病毒病预防控制所张燕研究员对《南方都市报》称，“目的是为了提高我国不同地区RSV相关住院负担的认识，确定不同地区RSV的流行季、高危人群和病毒株的变异情况。”
贺青华则在前述论坛上表示，要全方位加强调查研究、监测评价等工作，尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律，加快推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防措施、技术的科研开发。
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。