乳腺癌内分泌治疗——缘起

凡是过在，皆为序章，——莎士比亚

1895年6月15日,苏格兰格拉斯哥癌症医院的比特森博士应用卵巢输卵管切除治疗一例年轻复发性乳腺癌患者取得成功。次年他在柳叶刀杂志报告了三例不能手术乳腺癌采用卵巢切除治疗结果,三例中两例有效。

1896年启幕的这场乳腺癌内分泌治疗序章,戏剧性的彩排准备了20年。1876年,初上职场的比特森在苏格兰牧场了解到,苏格兰和澳大利亚的农民在母牛产犊后摘除其卵巢,可增加产奶时间。这一现象引起了他极大的兴趣,因为它表明了:“一个器官控制着另一个独立器官的分泌”,这一想法使他着迷。

其后来对哺乳过程与癌症的组织学变化进行比较,发现在某种程度上,两者乳腺内的变化几乎是相同的。摘除哺乳兔子的卵巢,妊娠期乳腺细胞的增殖会发展为脂肪变性。由此引发他的思考:乳腺癌是否是由于某些卵巢的刺激,如卵巢周期中的某些缺陷步骤引起的? 如果摘除卵巢,细胞增殖是否会停止？是否会产生哺乳期发生的脂肪变性?

1895年手术的成功似乎证实了其初期的假设。而随着卵巢切除治疗乳腺癌的开展,至1900年,卵巢切除治疗乳腺癌的总有效率35%。人们很难预测哪些患者从中获益。这成为困扰比特森的第二个问题:“为什么一些乳腺癌在卵巢切除后萎缩,而另一些却全然没有反应。”

同样是1896年,维也纳埃米尔·诺尔(EmilKnauer)医师,手术摘除大鼠卵巢,观察到子宫萎缩,而将卵巢碎片重新植入同一只兔子的不同部位,可以预防子宫萎缩,证实了卵巢内分泌假设。使用卵巢提取物治疗更年期症状流行于19世纪末到20世纪初,而改用非卵巢组织,则治疗无效。1929年美国多伊西和德国布坦南特分别定位、纯化雌激素,从而解答了比特森的第一个问题,卵巢通过分泌雌激素,进而影响乳房的变化。1932年法国拉卡萨涅注射雌激素在雄性小鼠中诱发了乳腺癌,第一次表明激素和癌症发展之间可能存在相关性,而注射孕酮会加速二甲基苯蒽诱发癌症的出现,并加快2生长速度。通过卵巢切除术,可导致雌二醇和孕酮诱发乳腺癌的消退。

20世纪50年代中期,人们注意到不管是甾体还是非甾体雌激素,都能刺激女性生殖系统的生长、成熟和功能。“核受体之父”詹森利用17-氚标记雌二醇,发现激素敏感组织的一种特定成分在不改变化学成分的情况下吸收并保留雌二醇。推测雌激素是通过子宫和阴道中表达的特定受体蛋白相互作用来促进生长。由此诞生了雌激素受体理论。

1971年詹森利用雌激素受体特异性单抗,量化组织中雌激素受体的数量。1978年实现了乳腺癌雌激素受体测定,显示肿瘤组织中存在雌激素受体,乳腺癌分为激素受体阳性与阴性两个亚型,切除卵巢仅对激素受体阳性癌有治疗作用,而阴性则无效。由此,持续70余年的比特森之问(Beatson’Puzzle)落下帷幕。乳腺癌内分泌治疗开启新时代。

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