联合疗法有望为胰腺癌治疗带来新转机

西北医学的研究者发现，根据最近发表在《癌症研究》杂志上的一项研究，一种新的联合疗法能够促使胰腺癌小鼠模型中的癌细胞死亡并使肿瘤消退。

这些发现凸显了将 KRAS 抑制剂 MRTX1133 与获美国食品药品监督管理局批准、常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的药物维奈克拉相结合，作为胰腺癌患者有效治疗手段的潜力。

“我们发现 KRAS 抑制剂 MRTX1133 与维奈克拉的组合实际上致使肿瘤消退。于我而言，这是一个具有临床意义的发现，我们能够带给患者。”医学博士 Hidayatullah G. Munshi（02 GME）说道，他是血液学和肿瘤学的安·卢里教授，也是这项研究的资深作者。

胰腺癌是美国第三常见的癌症类型，据美国国家癌症研究所估计，今年会有 66,440 例确诊病例。尽管在治疗方面取得了进展，包括手术、放疗、化疗和免疫治疗，但五年生存率仍仅在 13%左右徘徊，凸显了对更有效治疗方法的迫切需求。

KRAS 基因是胰腺癌中一个既定的癌基因，超过 90%的病例存在 KRAS 突变。更确切地讲，KRASG12D 突变在这些病例中约占一半，据 Munshi 所说，虽然它是一个有吸引力的治疗靶点，但并非所有的 KRAS 抑制剂在患者中都能表现出持续的反应。

“KRAS 抑制剂是胰腺癌的新前沿。它们可能会带来重大影响，不过我们也清楚耐药性是不可避免的。那么，我们能否做些什么来了解耐药机制，能否开发联合方案？”Munshi 表示，他还是西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的成员，并且是新任命的血液学和肿瘤学部门的负责人。

在当下的研究中，Munshi 的团队开发了漂浮的 3D 胶原蛋白培养物来模拟肿瘤微环境中的细胞，然后用 KRAS 抑制剂药物 MRTX1133 处理这些细胞。

科学家们发现，虽然 MRTX1133 提高了 BIM 蛋白的水平，照理说应该会促进细胞死亡，但该药物未能抑制肿瘤细胞生长或诱导细胞凋亡。

“如果 BIM 蛋白水平升高，您预期会有更多的细胞死亡。但在癌细胞里，促进细胞死亡的蛋白质和阻止细胞死亡的蛋白质之间是存在平衡的。当有人想要杀死癌细胞时，细胞有办法阻止这种情况出现，”芒希说。

为了让天平朝着细胞死亡的方向倾斜，芒希说，科学家们将 FDA 批准的 BCL2 抑制剂药物维奈克拉添加到 MRTX1133 中，发现维奈克拉增强了 MRTX1133 的疗效，还使对 MRTX1133 耐药的胰腺癌细胞对 KRAS 抑制剂重新敏感。在 MRTX1133 耐药的胰腺癌小鼠模型中，研究人员观察到癌细胞死亡和肿瘤消退。

总的来说，芒希表示，这些发现为在未来的临床试验中对胰腺癌患者测试维奈克拉与 KRASG12D 抑制剂提供了理论依据。

“我们觉得，您一开始就可以使用这种组合来提高疗效，或者您也可以在二线治疗中通过添加维奈克拉让肿瘤对 KRAS 抑制剂重新敏感，”芒希说道。

医学系血液学和肿瘤学的研究助理教授 Thao Pham 博士是此项研究的合著者。