厉害！浙江大学胰腺癌免疫治疗新策略
免疫疗法是最有希望的癌症治疗策略，已取得可喜的成果，但其在胰腺癌中的临床疗效主要受复杂的肿瘤免疫抑制微环境的限制。
2022年8月18日，浙江大学梁廷波及新加坡国立大学刘斌共同通讯在Advanced Science发表题为“Pyroptosis Remodeling Tumor Microenvironment to Enhance Pancreatic Cancer Immunotherapy Driven by Membrane Anchoring Photosensitizer”的研究论文，该研究报告了作为免疫原性细胞死亡(ICD)的一种高度炎症形式，细胞焦亡为减轻免疫抑制和促进实体瘤中的全身免疫反应提供了很好的机会。在此，应用具有聚集诱导发射(AIE)特性的膜靶向光敏剂TBD-3C通过光动力疗法(PDT)触发细胞焦亡引起的癌症免疫治疗。
结果表明，TBD-3C诱导的细胞焦亡可刺激巨噬细胞的M1极化，导致树突状细胞(DC)成熟，并激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。焦亡引起的免疫反应可以将免疫抑制的“冷”肿瘤微环境（TME）转化为免疫原性“热”TME，这不仅可以抑制原发性胰腺癌的生长，还可以攻击远处的肿瘤。该工作为细胞焦亡引起的光控抗肿瘤免疫和实体瘤免疫治疗建立了一个具有高生物相容性的平台。
胰腺癌是癌症死亡的主要原因之一，其五年生存率最高为10%。尽管在诊断、手术和药物治疗方面取得了进展，但胰腺癌的预后极差且致死率很高。胰腺癌治疗的特殊挑战在于它对常规放射疗法、化学疗法和其他局部区域疗法具有天然抗性。目前，各种临床试验都在努力验证胰腺癌免疫治疗方法的有效性，包括过继性T细胞疗法(ACT)、免疫检查点抑制剂(ICIs)和癌症疫苗。 ACT作为一种个体化治疗，依赖于离体修饰患者的高活性肿瘤特异性淋巴细胞，随后回输给自体宿主。尽管ACT具有诱导抗肿瘤免疫反应的巨大潜力，但由于技术规模扩大和标准化的挑战，ACT的广泛应用将受到阻碍。
ICI通过抑制程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4）。然而，ICI的使用受到显着限制，因为只有约三分之一的癌症患者对ICI药物表现出积极反应。同时，几种基于疫苗的策略也已应用于胰腺癌，包括脱氧核糖核酸(DNA)、肽和全细胞疫苗，它们通过将肿瘤抗原呈递给宿主免疫系统来激活抗肿瘤免疫反应。然而，疫苗制造的挑战和免疫反应识别的局限性严重阻碍了癌症疫苗的发展。此外，胰腺癌的复杂TME由大量血管、成纤维细胞、胰腺星状细胞和免疫细胞组成，是有效免疫治疗的最重要障碍。因此，对于更有效的胰腺癌免疫治疗，非常需要一种替代策略。
与通常被认为是免疫耐受性过程的细胞凋亡不同，细胞焦亡是一种高度炎症性程序性细胞死亡（PCD），为减轻免疫抑制和促进对实体瘤的全身免疫反应提供了很好的机会。激活炎性半胱天冬酶裂解gasdermin-D(GSDMD)是焦亡的重要事件，它会释放gasdermin-D N末端结构域(N-GSDMD)转移并进一步在细胞膜上钻孔以诱导细胞肿胀、膜破裂和细胞内容物的免疫刺激释放。焦亡最终触发ICD，并进一步将免疫抑制性“冷”TME转化为具有大量肿瘤浸润淋巴细胞的免疫原性“热”TME。
此外，焦亡细胞不仅可以通过释放包括细胞因子和促炎因子在内的细胞内容物发挥肿瘤相关抗原（TAA）的作用，还可以以危险相关分子模式（DAMPs）的形式发出危险信号，充当抗原呈递细胞(APC)的募集和成熟所必需的免疫佐剂，从而导致更强的免疫激活。在最近的研究中，地西他滨（DAC）、氧化铁、基因半花青（CyNH2）、和葡萄糖氧化酶等化疗药物被证明可有效诱导癌细胞焦亡和引发抗肿瘤。免疫疗法，由于严重的副作用和耐药性，化疗药物的临床应用受到限制。因此，开发一种更无创和更有效的策略来触发胰腺癌免疫治疗的细胞焦亡至关重要。
与其他治疗策略如ACT或ICI仅对特定部分患者有反应不同，PDT具有更高的患者反应率，并且更加灵活、可控和高效。在过去的十年中，PDT越来越多地被全球监管机构研究和批准，批准的适应症包括皮肤病变和实体瘤。 PDT可诱导细胞凋亡、自噬、坏死和ICD，这与光敏剂的种类、光剂量、剂量率等多种因素有关。
在之前的研究中，研究者设计了一种具有AIE功能的新型膜靶向光敏剂TBD-3C，它可以通过PDT激活癌细胞焦亡，具有无创性和轻微副作用。然而，很少报道通过PDT引起的细胞焦亡引起的癌症免疫疗法。在此，研究者评估了TBD-3C诱导的细胞焦亡过程是否可以在体外和体内逆转抑制性肿瘤微环境并引起胰腺癌的免疫治疗效果。研究表明，单一有效的光诱导细胞焦亡可以激活抗肿瘤免疫并促进肿瘤微环境中的级联放大效应。这种策略即使对于原位异种移植肿瘤也可以显着抑制胰腺癌的生长，而无需在同一模型中进行额外治疗，并为实体瘤的细胞焦亡引起的免疫治疗奠定了基础。
光动力细胞焦亡诱导的抗肿瘤免疫治疗示意图（图源自ADVANCED SCIENCE ）
总之，研究者报告了一种通过膜靶向AIE光敏剂(TBD-3C)通过细胞焦亡进行免疫治疗的策略，该策略证明了对胰腺癌的出色抗肿瘤效率。TBD-3C显示出高肿瘤细胞膜标记效率和精确的光控细胞焦亡激活能力，从而导致TME重塑，具有强烈的APC成熟和T淋巴细胞浸润，以及在皮下和原位异种移植模型中高效抑制肿瘤生长。该研究为具有高生物相容性的细胞焦亡引起的光控抗肿瘤免疫提供了基础平台，为肿瘤免疫治疗打开了一扇窗。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202914