肝癌转移新驱动因素！安徽医科大学合作发文：靶向肝癌的潜在治疗策略

【导读】肝细胞癌（HCC）的特点是经常发生肝内和远处转移，导致患者预后差。

11月12日，安徽医科大学与南京医科大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“NSUN5 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression by Increasing SMAD3 Expression”的研究论文，本研究中，临床病理分析在多个独立的HCC队列中进行，并在nsun5基因敲除小鼠中诱导肿瘤形成。结果显示，NSUN5在肿瘤组织中表达上调；相反，Nsun5的缺失会阻碍HCC的恶性进展，这表明Nsun5可能是HCC中一个重要的致癌基因。此外，NSUN5水平升高可增强HCC细胞内的EMT过程。在体内和体外条件下，NSUN5敲除细胞表现出侵袭和迁移能力降低，而过表达NSUN5则产生相反的效果。总之，本研究确定了NSUN5是HCC转移的新驱动因素，并为靶向这种恶性肿瘤的潜在治疗策略提供了理论基础。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404083

背景介绍

01

肝细胞癌（HCC）是肝脏的原发性恶性肿瘤，是中国的主要癌症类型，全球发病率很高。最近，HCC的诊断和治疗方法有了很大的改进。然而，由于早期肝内转移，许多患者仍然错过了根治性手术的机会。因此，应进一步探讨促进转移的因素，以提高早期诊断率。

上皮-间充质转化（epithelial - mesenchymal transition， EMT）是上皮细胞在特定因素的影响下失去基底膜极性、细胞间紧密连接和粘附的过程。这导致这些细胞转化为侵袭性和迁移性间充质细胞，有助于肿瘤耐药。通常，上皮细胞紧密相连，具有明显的极性，其表面具有结构和功能差异，一端面向身体或体腔的腔面。这种极性由细胞间连接（包括紧密连接、中间连接和间隙连接）以及桥粒维持。上皮细胞的细胞间连接损伤会破坏细胞极性。因此，E-cadherin表达减少，而N-cadherin和vimentin表达增加，促进肿瘤细胞的侵袭性。最近的研究强调了EMT在启动癌症转移中的关键作用。因此，确定HCC中EMT的驱动因素对于增强我们对HCC分子病理机制的理解以及改善肝癌远处转移的预防和治疗策略至关重要。

EMT的生物学过程由多种转录因子直接调控，包括ZEB1/2、TWIST、Snail1/2等。这些转录因子受多种信号通路的调控。其中，TGFB/SMAD3通路是一个重要的细胞信号通路，调节包括EMT在内的许多生物过程。该信号通路的转导过程如下。首先，转化生长因子-β (TGFB)，一种细胞因子，与受体细胞膜上的受体结合，形成TGFB受体复合物。其次，与TGFB受体复合物一起，SMAD3被磷酸化并随后被激活，允许其转运到细胞核中参与转录调节。第三，在细胞核内，磷酸化激活的SMAD3与其他转录因子相互作用，调节EMT相关基因的表达。然而，这些关键分子和信号通路在HCC中的具体调控机制仍然知之甚少。因此，进一步探索HCC中TGFB/SMAD3信号通路的调控因子，为今后制定HCC的防治靶点奠定理论基础。

体内过表达NSUN5促进HCC进展

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如上所述，NSUN5在细胞水平上通过激活SMAD3信号通路加速HCC的恶性发展。为了进一步在体内证实这些发现，研究人员对野生型和Nsun5- ko小鼠诱导的肝癌标本进行了IHC染色，结果显示Nsun5−/−小鼠中Smad3含量显著降低，这与实验观察结果一致。此外，为了探索NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT轴的临床相关性，研究人员使用组织微阵列进行了进一步验证。免疫组化染色证实，与邻近组织相比，HCC肿瘤组织中NSUN5表达升高，通常与患者预后差有关。另外，对相同组织微阵列的分析显示，NSUN5-high组p-SMAD3表达增加，与NSUN5表达水平相关，证实了NSUN5在激活SMAD3中的临床意义。而且，研究人员在体内研究了NSUN5在HCC恶性进展中的作用。首先，通过小鼠皮下肿瘤的形成，研究人员观察到NSUN5过表达会增加HCC的增殖，而降低HepG2-ov-NSUN5细胞中的WDR5水平会显著减弱这种作用。相应的免疫组化染色显示，过表达nsun5的肿瘤SMAD3蛋白表达升高，导致SMAD3信号通路活性（p-SMAD3）增强，从而促进HCC的EMT。这些作用在WDR5敲除后被逆转，强调了nsun5诱导的EMT对WDR5表达的依赖性。其次，在小鼠尾静脉转移模型中，大体标本检查和苏木精-伊红（H&E）染色证实，与阴性对照组相比，注射HepG2-ov-NSUN5细胞的小鼠出现了更多更大的肺转移灶。然而，通过IHC染色证实，在nsun5过表达的HCC细胞中，敲低WDR5可显著减少肺转移灶的数量和大小，并伴有肺转移瘤体积的减少。总之，这些体内和临床实验提供了令人信服的证据，支持NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT轴在促进HCC恶性进展中的作用，强调了其重要的临床意义。

NSUN5可作为HCC的潜在治疗靶点

03

如上所述，HCC中NSUN5表达升高通过增强EMT促进其恶性进展。一些研究强调了EMT在促进肿瘤耐药中的作用。基于这种关联，研究人员研究了靶向NSUN5在HCC治疗中的潜在治疗意义。体内实验结果表明，通过随后的免疫组化染色证实，索拉非尼与NSUN5 KO联合使用显著提高了索拉非尼的治疗效果。

NSUN5通过增加SMAD3表达促进HCC进展

结论

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总之，本研究发现NSUN5是治疗肝癌的有潜力的治疗靶点。研究人员证明，NSUN5在肝癌中高度表达，通过与WDR5相互作用，促进H3K4me3在SMAD3启动子区域的积累。这种相互作用增加了DNA的可及性，导致SMAD3表达增加，进而诱导上皮间质转化（EMT），从而促进肝癌的远处转移。这些发现加深了研究人员对肝癌分子病理学的理解，为识别其治疗潜在靶点奠定了基础。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404083

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