下一波防疫卡關：為難的救星？苟延殘喘「抗生素研發記」

全球疫情依然严峻。此时此刻除了疫苗之外，抗生素成了维持全球命悬一线的医疗体系要角。 图／ 路透社

2020年疫情爆发之际，抗生素成了疫苗之外，维持全球命悬一线的医疗体系要角。

新冠病毒造成体内形形色色的细胞风暴（cytokine storm），同时给细菌可趁之机，大肆攻城掠地，进而使感染病患病情恶化。在医院的人力资源各种紧缩的状况下，为了降低感染风险，先开抗生素成了常态；而即便病患未被诊断出患上新冠肺炎，医院也还是会先开抗生素，为病患加上一道安全保险。

有了抗生素，人类似乎就像玛莉欧吃了抗菌的「无敌星星」——当体内的致病细菌被杀掉，身体的感染自然也会减缓。但无敌星星也有风险，那就是所谓的「抗生素抗药性」（antibiotic resistance）。目前，从最开始的抗病毒药物「瑞德西韦」到后面出来的类固醇和抗体药物，新冠病毒似乎已经不再是不治之症，但细菌衍生出的问题却越滚越大。

数据显示，近15%的新冠肺炎住院患者会罹患细菌性肺炎，但其中一些细菌已对现有的抗生素产生抗药性，使得抗生素这层防护罩出现严重漏洞，造成新冠肺炎患者有可能直接因为细菌而非病毒撒手人寰。

病毒肆虐已让第一线医疗人员措手不及，再加上细菌如今产生抗药性之时，我们还能寄望抗生素在这场战役中扮演什么角色？当然，为了与抗药性对抗，用新研发的抗生素取代既有的抗生素在所难免，但问题是：

这可以从费城郊外的一家名为Paratek的小型制药公司开始说起。

抗生素成了疫苗之外，维持全球命悬一线的医疗体系要角。但是，我们能寄望抗生素在这场战役中扮演什么角色？ 图／ 路透社

▌在大药厂中夹缝生存的Paratek

COVID-19大流行在2020年初开始，百业萧条下，小型制药公司Paratek正努力开辟他们的新型抗生素通路。Paratek制药公司花了二十多年时间从零开始研发一种名为Nuzyra （Omadacycline）的抗生素，该抗生素于2019年在美国上市，用于对抗抗药性细菌感染。

在COVID-19之前，估计全球每年至少有70万人因抗生素耐药性细菌感染而丧命。随着更多病毒感染患者必须接受抗生素以治疗二次感染，或防止使用呼吸器造成的感染，这一数字将会持续攀升。这就是新型抗生素如Nuzyra的关键所在，前提是这能及时送到并挽救那些性命。

「COVID是一个警钟」 Paratek的执行长艾文·罗（Evan Loh）表示。他指出「诊断」、「抗体」和「疫苗」都是迎战大流行的关键，「我们也需要抗生素，才能给人们应对这些新兴挑战。但是抗生素的制造商还有更独特的挑战必须面对。」

这是一个衔尾蛇的诡异情境：抗生素推动了二十世纪最赚钱的药商蓬勃发展，并且是社会最迫切需要的药物类别之一。1877年，微生物学家巴斯德首次发现微生物的分泌物可能作为药物、接着1929年是治疗梅毒淋病的青霉素、1940年代接连出现的合成抗生素磺胺和四环霉素，再到1956年礼来公司（Eli Lily）发现当时号称最后一道防线的万古霉素，这些抗生素都能大幅降低死亡率。

2020年4月，美国纽奥良一家会议中心被改造成了临时医院。 图／法新社

2020年4月，纽约的医务人员将一名已经逝世的新管肺炎患者的遗体移到临时停尸房内。 图／法新社

然而，随着抗生素的成本渐渐高于市场价值之时，它们的市场已经一去不复返。

近二十年来，曾经主导或得力于抗生素研发的大药厂像看到脏东西一样，尽可能远离这个领域，宣称这些救命药丸的获利低得无以复加，无法弥补这类药物开发的成本。现在从事抗生素研究的公司大多数是新创或是小规模的生技公司，冒险犯难的精神诚实可贵，但其中许多公司都是惨澹经营，更不用说已经从台面上消失的挑战者们。

回顾过去两年，Achaogen、Aradigm、Melinta 和 Tetraphase这四家追逐新抗生素的公司宣布破产或寻求出售，尽管它们都熬过长达十多年的按图索骥和临床试验，并得到美国食品药物管理局（FDA，以下简称FDA）批准。这四家制药公司在过去十年内通过FDA的15种抗生素中，就有5种已经退出市场，或是面临销量锐减的无奈。

结合了节撙、过去经验和好运，包括2019与美国政府签下一笔充满希望的大合约，制药公司Paratek也还是在生死线上徘徊。目前看来新型抗生素Nuzyra的未来营收虽然稳定，但还没能确保Paratek的长期生存。

COVID-19大流行在2020年初开始，百业萧条下，小型制药公司Paratek正努力开辟他们的新型抗生素通路。图为一位小女孩正接受检验。 图／美联社

新款抗生素上市就像是登上K2峰般的壮举。根据世界卫生组织（WHO）的说法，临床一期试验只有14%的候选药物可能晋级。根据一个药物开发模型的估计，2016年那时从首次确认药物标靶（尚未进行优化和赋形）的生物反应到美国FDA批准，美国这儿的开销约15亿美元，批准后还需要数百万美元进行营销和追踪监控。当礼来或德国默克（Merck KGaA）等公司在20世纪中叶制造抗生素时，这些成本可能会因为众多环节在公司内部被稀释。到了近代，因为握有临床初期效果显著抗生素的小公司被大药厂吸收，并购价格直接消弭了小公司所欠的所有债务。

好景不再，这些商业模式已成过去式。

经营小型制药公司Paratek的核心三人众——艾文、亚当、蓝迪——知道这一点，因为三人都是待过大药厂的老兵。艾文在费城的惠氏药厂（Wyeth）时期，与Paratek的首席商务官亚当·伍德罗（Adam Woodrow），以及首席开发和监管官蓝迪·布伦纳（Randy Brenner）合作，于2005年成功让抗生素Tygacil（Tigecycline）被批准上市，而惠氏于2009年将这条产线整组出售给辉瑞。

「当你从制药巨兽的庇荫转到一家百业待兴的小公司时，你的课题就成了：我怎样才能确保这家公司能够生存下去？」蓝迪在一篇采访报导中提到。这些开销对大药厂来说是九牛一毛：

「无论单一产品出什么包，大药厂都能生存下来。」

「当你从制药巨兽的庇荫转到一家百业待兴的小公司时，你的课题就成了：我怎样才能确保这家公司能够生存下去？」 图／法新社

▌逆势中崛起，但Paratek能撑住吗？

抗生素在1948年首次投入细菌争霸战以来不断面临新的抗药性细菌，一再落入周而复始的更新回圈。二十世纪末最新版的抗生素Tygacil结构在科学家的微调后，让它能避免目前已知的细菌回避手段。但这是有代价的：药物只能静脉注射。

在药物使用上，这是个巨大鸿沟。静脉注射药物一般只在医院和医学中心使用，对病患来说就意味着花费增加，取得不易。 不过，这却意外地造就了Paratek，让这个小型制药厂走到今天这一步。

当时，野心勃勃的医师斯图尔特·利维（Stuart Levy）意图将抗生素Tygacil改进成口服版本，他于1996年与哈佛大学的诺贝尔化学奖得主沃尔特·吉伯特（Walter Gilbert）共同创立了Paratek。

在早期，Paratek与制药龙头先后合作——德国拜耳（Bayer）、默克、然后是瑞士诺华药厂（Novartis）。但每次的协议都随着巨头营运重点改变或监管改革而灰飞烟灭，使得抗生素Nuzyra成为医药界避之唯恐不及的不定时炸弹。到2012年，当艾文加入Paratek时，他们已经完成了新兵器的临床二期试验，并攒积了大量安全性的数据，但它的口袋已经见底了。艾文将公司从34人削减到6人，资遣研发团队。九个月下来，他们坚持作功德没领半毛钱。

静脉注射药物一般只在医院和医学中心使用，对病患来说就意味着花费增加，取得不易。 图为美国一家医院的医护人员。 图／法新社

其中一位新冠病毒患者在康复之后，医疗人员为他补充抗生素。 图／法新社

2014年，Paratek委身加入上市的加州制药公司Transcept。Paratek这笔交易赢得了1.1亿美元，足以推动Nuzyra的第三期临床试验。2018年10月，FDA批准Nuzyra的口服和静脉注射制剂两种版本，用于治疗皮肤感染和社区型细菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia）。从最初创立Paratek到成功让Nuzyra抗生素获FDA批准，这22年的奥德赛之旅终于迎向终点。不过，Nuzyra上市后的前景仍然多舛。

作为一名心脏病专家，艾文在投身业界前，他曾领导过两个学术医疗中心的移植专案，所以深知这种进退两难的窘境，重点在于：如何继续维持Nuzyra。他说：

从最初创立Paratek到成功让Nuzyra抗生素获FDA批准，这22年的奥德赛之旅终于迎向终点。不过，Nuzyra上市后的前景仍然多舛。 图／法新社

▌新型抗生素的两难：使用频率与道德伦理

尽管抗生素拥有挽救人命的魔力，但市场却无法投以对等的重视。

原因很复杂，其一就是抗生素有限的使用寿命：抗生素杀死细菌，突变的细菌残存并扩张族群，抗生素失效。这导致抗生素的收益潜力可能受到限制，但这在其他类型的药物中是极其罕见事件。不过，如果大药厂插手开发和销售，那么新抗生素的寿命或许就不那么重要了；但于架构性和道德伦理而言，新抗生素仍会碰壁。

先说架构性问题。新型抗生素的使用频率并不高，以正常状况来说，使用「现有药品」来治疗各种疑难杂症的病患数量，远大于因为抗药性产生需要动用「最新抗生素」的病患数量。若将二者拿来比较，美国疾病控制和预防中心（CDC）估计，虽然美国每年有280万人为抗药性细菌感染所苦，但光是糖尿病，美国每天就有740万人离不开人工胰岛素。

此外，新型抗生素的利润也不高。根据纽约投资公司Needham的分析，目前只有几家制造抗生素的公司有一亿美元或更多的利润，其余的每年只在1,500万至5,000万美元之间徘徊。

根据一份感染防治顾问公司的报导，维持一支新型抗生素每年需要至少3亿美金。而拿匹兹堡大学的一份评估报告来看，他们推估目前最常见的一种抗药菌抗生素，这在美国的市场价值也只有2.8亿美元。换句话说，当抗生素的维持成本高于市场价值之时，当今市场大概就只能接纳一只新的抗生素。如果投资者希望回本，第二支新型抗生素就没有生存空间。

尽管抗生素拥有挽救人命的魔力，但市场却无法投以对等的重视，其一是抗生素有限的使用寿命，其二牵涉道德伦理问题。图为2016年美国一家实验室保存了新型抗生素的样品。 图／ 路透社

再来是道德困境。因为一旦投入新型抗生素，生命、细菌就会找到出路，因此使用新型抗生素可以拯救部分病患，但同时可能会扼杀同型药品救治其他病患的机会。因应这个双面刃，抗生素管理条例中明确要求循序渐进地部署新型抗生素。

长远来看，这个措施某种程度上保障了新药的效能，却破坏了它们的销售。例如，在2018年，为了保护抗生素的疗效，三种新的抗生素——包括曾经风光一时，赢得上亿美金挹注，却在最近破产的制药公司Achaogen制造的抗生素——只能使用在部分病人身上；换言之，在符合FDA用药标准的前提下，只有35％的病患可以使用此新抗生素。这也许是终端管理面的胜利，但对于目标能救治它们设定的所有病患的药厂，这是无法妥协的现实。

约翰·雷克斯（John Rex）是一名医生，也是抗真菌公司F2G的首席医官，他这样总结道：「发明一种坏抗生素，没有人会使用它。发明一种非常好的抗生素，真的没有人会使用它。」

使用新型抗生素可以拯救部分病患，但同时可能会扼杀同型药品救治其他病患的机会。因应这个双面刃，抗生素管理条例中明确要求循序渐进地部署新型抗生素。 图为示意图。 图／ 路透社

▌风雨漂泊中寻求浮球，Paratek的及时雨

如果要形容Paratek百人团队在2019年的心情，一定是既期待又怕受伤害——进入市场后，新药虽然销售稳定，但却龟速前进。为了维持新药的市场，Paratek的核心三人众决定进行新药批准后的追踪研究和监控，但据估计这些花费高达7000万美元。而且屋漏偏逢连夜雨，他们的创始人利维于2019年9月去世。

正当他们准备束紧腰带撑过耶诞节时，美国联邦机构生物医学进阶研发局（BARDA）送上为期5年、价值2.85亿美元的合同，为可能接触炭疽杆菌生化武器的前线部队采购新型抗生素。这大概也是利维留给Paratek的告别大礼：利维对口服药物价值的早期洞察让国防部看中Nuzyra抗生素，确保部队不需要上针，只要吞下药丸就能上阵，进而换得这笔可观订单。

BARDA的资金就像Paratek的及时雨，但从其他角度来看，这也显示了欧美争论多年的「推拉模式」有着修复抗生素市场的可能性。「推」是在FDA核准前，透过加速临床试验推动来自小公司的候选新药。「拉」则是FDA批准后，在不违反抗生素管理条例下推广新药的同时，也提供金援，不让刚缴出满意成绩单的小公司玩火自焚。在这次新冠疫情上，BARDA也资助疫苗和治疗上的挑战者们，可谓美国自己的生药加速器。

BARDA的资金就像Paratek的及时雨。此外，BARDA也资助疫苗和治疗上的挑战者们，可谓美国自己的生药加速器。 图／ 美联社

国际上，非营利组织「对抗抗药菌生药加速器」（CARB-X）也已经收集了来自英、美、其他欧洲政府和慈善机构大约5亿美元的预备金，用以持续投资小公司。 自2016年创立以来，CARB-X已向67家公司提供了约2.5亿美元，期望更多新型抗生素跃上舞台。

2020的夏天，辉瑞与其他大型制药公司不只开发新冠疫苗，也展开新型合作，投资10亿美元资助陷入困境的抗生素制造商。这个称作AMR Action Fund的结盟，目标是在2030年孕育二至四个新型抗生素。譬如辉瑞正在通过收购口服抗生素公司Arixa，在内部生产线增加一个新的口服抗生素候选药物。

此外，分析家和立委还提出了其他形式的激励措施，并交由美国国会审议，但这些提议更具争议性。其中一项是延长开发药厂的独占时期，称为扩大市场排他性，让药厂能见到获利时机进而推动药物销售，弥补终将产生的抗药性问题所带来的亏损。另一项激励措施则是提高美国政府给医院使用新抗生素的补偿，这也在应对新冠疫情而制定的两兆美元刺激法案中被重新提起。

但两项提案尚未取得政治正确的认可：在许多选民和政治家眼中，制药公司是哄擡药价的机会主义者。单看2019年，国会就多次为了药价举行听证会；同年7月，美国总统川普签署了几项迫使药品降价的行政命令。这股风气让任何制药公司，即使是生产救命抗生素的小公司也都无可避免地顶着舆论与政治阻力。

2020的夏天，辉瑞与其他大型制药公司不只开发新冠疫苗，也展开新型合作，投资10亿美元资助陷入困境的抗生素制造商。图为两个亲人隔着防护罩拥抱彼此。 图／美联社

▌疫情下的启示之一： 超前部署关键医疗资源

BARDA让Paratek麻雀变凤凰，然后新冠疫情开始延烧。Paratek新成立的销售团队持续向传染病专家和医院药剂师们解释抗生素Nuzyra的功效，希望获得医院青睐上架。它的工作得到了回报。2020一月时，奥马达西林的销售额增长了10%以上。当封锁开始的时候，所有这些会议都结束了。该公司原本担心其销售也会停滞不前，但从疫情开始以来收集的逐月数据显示，一切仍在继续稳定增长。

那么，究竟是什么魔力让Nuzyra以及部分抗生素逆风高飞？

研究人员发现15-20%的新冠患者有并发细菌性肺炎。而目前美国境内对抗细菌系肺炎最常使用的阿齐霉素（azithromycin）已经出现高达50%的抗药性，这现象反映新型抗生素的迫切需求。此外，即使新冠病患尚未被诊断出肺炎，医院目前对使用呼吸器的病患几乎都会开抗生素，算是对病患加上一道保险；加上美国严重的个人防护配备短缺，确认肺炎的过程又会增添医疗人员的感染风险，于是在人力资源各种紧缩的情况下，先开抗生素成了常态。

另外，这波疫情引起的波澜之一，是众多抗生素都呈现严重短缺。平时，大多数抗生素的活性成分来自中国，但国际贸易的中断也断了美国境内抗生素合成的源头。再者，川普也需要对抗生素短缺附上部分责任，他在2020年3月时发表未经实证的言论，支持使用羟基氯基酸（奎宁）和阿奇霉素这两种抗生素治疗新冠肺炎，结果造成恐慌性购买以及阿齐霉素短缺问题。

而这些状况都可能是Paratek得利的原因之一。他们也强调BARDA的2.85亿合同的加持：Paratek起初就不依靠中国作为供应链的一环，完全以欧洲为基地。而且，作为国防使用的一个条件，BARDA合约中就要求Paratek在美国境内建立一个完全平行的供应链，以避免未来国际危机造成的供应中断。

全球疫情依然持续攀升。在治疗新冠肺炎患者中期间，考量到感染风险和人力资源各种紧缩的情况下，医院先开抗生素成了常态。 图／ 路透社

对Paratek团队来说，将Nuzyra抗生素投入临床，验证了公司当时的坚持。同时，这也让人们意识到，预测紧急状况和超前部属关键医疗资源的重要性。美国应对疫情的糟糕状况就是最好的启示：除了无法供应足够的个人防护配备给前线医护人员，在提供抗生素方面几乎也是失败收场。

身为地球的一份子，我们都在同一艘船上，这次的疫情也重新唤醒各国——尤其是已开发国家——长期以来对传染病的忽视。若不是疫情横扫欧美大国，过去许多讨论和作为都只会继续放在架上生灰尘。虽然先进国家现在已开始与药厂们筹划着如何应对其他现存或因为气候变迁造成的新兴传染病，但那也是无数人的牺牲才换来的血泪里程碑。

例如，在2007年就已经开始的「全球被低估疾病创新资金」（G-FINDER，,Global Funding of Innovation for Neglected Diseases）)计划，总算在近三年看到各大药厂稳定成长的资金挹注；该计划也在2020年宣布将重点放在新兴传染病上。此外，近期成功研发的核酸疫苗也让不少老字号药厂开始结合小公司的创新能力，以继续探索该疫苗应用在其他传染病的新世界，如法国药厂赛诺菲和英国最大制药厂GlaxoSmithKline分别砸下上亿美金给小型生技公司Translate Bio和CureVac。

新冠疫情给人类血淋淋的教训，Paratek的执行长艾文这么说到：

图为2020年10月4日，美国白宫外摆放2万张空椅子纪念死者，每一张空椅子都代表着10位因为新冠肺炎而逝世的人。 图／法新社

其中一位民众出席纪念会，手握自己亲人的照片。 图／法新社