读文献，学病理-乳腺病理诊断中的E-cadherin（二）

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E-cadherin正常结构及功能

E-cadherin是16号染色体长臂上CDH1基因的产物。该蛋白是乳腺和其他组织中细胞黏附的重要组成部分，具体包括了5个细胞外结构域、1个跨膜结构域、1个胞质内结构域。每个细胞外结构域的N末端都有calcium的结合位点；细胞内结构域的C末端则通过不同的catenin(α、β、γ、p120)与肌动蛋白(actin)细胞骨架形成连接，相应的形成复杂的catenin-cadherin复合物。这些都是细胞-细胞黏附稳定性的关键。此外，E-cadherin与多种信号通路(如Wnt信号通路)之间存在相互作用，可间接发挥肿瘤抑制因子的作用，如E-cadherin不表达的情况下，会破坏细胞与细胞之间的黏附从而促进浸润、转移及恶性进展。

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E-cadherin改变及缺失的意义

具有导管表型的正常及肿瘤性乳腺上皮(包括导管原位癌、浸润性导管癌)中，cadherin-catenin复合体的成分一般沿着细胞膜强阳性表达；相反，小叶原位癌及浸润性小叶癌则以E-cadherin表达缺失为特征，且这被认为是早期致癌事件、导致p120 catenin在胞质内蓄积。这就会引起诸多不同效应分子及通路的相互作用，具体如Rho/Rock信号通路等，从而导致对失巢凋亡(anoikis)的耐受、促进肿瘤进展。

失巢凋亡是一种特殊的程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)，是细胞与细胞外基质、与其他细胞之间的相互作用紊乱所导致的，尤其是cadherin介导的黏附紊乱所致。乳腺癌会通过细胞间质改变来对应失巢凋亡，这也是逃避细胞死亡的关键机制。

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E-cadherin改变及缺失的机制

CDH1基因突变

CDH1基因通过突变(主要为体细胞性)而失活，文献中常见报道，也是相当数量浸润性小叶癌中E-cadherin缺失的简单、且令人满意的解释。大部分情况下，E-cadherin的突变可见同时有E-cadherin染色体位点的杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)，这也凸显了E-cadherin是肿瘤抑制基因的意义。

部分浸润性小叶癌和遗传性胃癌病例中，也可见CDH1基因的种系突变。虽然CDH1突变更多见与乳腺小叶癌相关，但非小叶的肿瘤也可有CDH1基因的功能缺失型(loss-of-function,LOF)突变。这说明CDH1突变可能也促进了小叶癌之外的其他类型乳腺癌发生。

CDH1启动子超甲基化

某些组织中的启动子超甲基化主要影响基因的表达，尤其是CpG位点丰富的区域。正因为如此，早已有人提出CDH1启动子超甲基化有可能可以解释浸润性小叶癌中E-cadherin表达的缺失。

文献中报道的浸润性小叶癌CDH1启动子超甲基化所占比例差别很大；但也有研究认为并无甲基化的存在，这种观点中对E-cadheri表达缺失的解释则涉及表观遗传学机制。有专家认为，对浸润性小叶癌中CDH1启动子超甲基化所占比例研究数据不一，可能是相关研究质控欠佳、甲基化特异性PCR检测方法敏感性高而出现假阴性等原因。总之，这方面的问题尚需进一步研究。

浸润性导管癌中也有E-cadherin表达降低或阴性病例中CDH1启动子超甲基化的报道。不过，这一机制发生几率的文献数据很高，可高达94%的病例，因此这一表现的可靠性和意义还不清楚。

转录抑制、上皮间质转化的刺激

上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)是一种动态细胞过程，可以使得细胞上皮样特征减少、而出现向间质的过渡，从而可以侵入周围组织并出现远处转移。这一转化是通过负责破坏细胞-细胞黏附、重塑细胞外基质、从而使得细胞获得迁徙和浸润能力的分子介质来介导的。这一过程涉及一个转录因子网，影响促进上皮间质转化、抑制上皮特征的相关基因表达。相关机制也可能与浸润性导管癌中E-cadherin表达缺失情况下预后不良、更可能为侵袭性三阴表型有关。

浸润性小叶癌的发生过程中，早期就可以观察到E-cadherin表达缺失，且这一表现与上皮间质转化的关系还不确定。小鼠浸润性小叶癌的动物模型中，CDH1突变和p53敲除的情况下，仅E-cadherin缺失并不能诱导出上皮间质转化，且肿瘤细胞仍维持其上皮表型。不过，浸润性小叶癌也可有部分的上皮间质转化表型，表现为E-cadherin下调、Twist活化并定位于细胞核、多项间质标记活化，但细胞仍维持上皮特征、表达上皮标记，不过并不表达N-cadherin。

异常糖基化

糖基化是转录后修饰机制，对于E-cadherin的折叠、转运、在细胞膜上的稳定性具有重要意义。E-cadherin在胞质内糖基化修饰受损，可以阻碍其向表面的胞吐作用、影响细胞黏附，并促进细胞迁徙和转移；E-cadherin在胞质外糖基化修饰受损，则导致该蛋白不稳定。此外，还有研究发现糖基化与上皮间质转化之间存在相关性。总之，糖基化异常可能是乳腺癌中E-cadherin表达下调的机制，尚需进一步研究来阐明具体细节。

酶裂解

已知多种酶可裂解E-cadherin蛋白。相关的酶尤其可与E-cadherin细胞外结构域(N末端)相互作用，有助于相关调节网络来管控其蛋白水解过程。这些酶促过程也可能会改变E-cadherin的表达模式、导致临床实践中出现异常表达或表达缺失。(未完待续)

来源：华夏病理网

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