精准诊断红斑狼疮 国卫院、中荣、高医新发现

（MAP4K3基因变异可精准诊断全身性红斑狼疮。图／国卫院提供）

国卫院、中荣、高医大学8日宣布，三方合作研究发现，MAP4K3基因变异可精准诊断全身性红斑狼疮，此项成果已在今(2021)年10月发表于全球知名、风湿病医学领域研究型第一名期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》。

自体免疫疾病是我国十大重大伤病第三名，也是门诊第三常见疾病。它是一种人体内的免疫系统异常活化而攻击自己身体正常细胞的疾病，例如全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、僵直性脊椎炎等。自体免疫疾病往往难以早期诊断出来，因而延迟了治疗时机。患者饱受病痛之苦，必须终生治疗与用药，承受药物引发的副作用，因此自体免疫疾病的早期诊断与治疗是医界长久以来的挑战。

临床上很难及早诊断症状轻微的全身性红斑狼疮（SLE），并且发现SLE患者多为女性（占9/10），病患家族中也常发现不只一位家人罹患SLE。国卫院免疫医学中心谭泽华特聘研究员与庄怀佳助研究员团队，与台中荣总副院长蓝忠亮医师(现中国医副院长)、高医大颜正贤前院长组成合作研究团队，以及台中荣总免疫风湿科洪维廷医师、陈一铭医师共同研究，证明MAP4K3 (又名GLK)蛋白激酶基因变异为SLE关键致病因子。

国卫院表示，谭泽华团队自2009年起研究SLE致病成因与精准之生物诊断标记，分析临床检体及基因改造小鼠研究，在2011年首度发现调控发炎反应的酵素蛋白激酶GLK是自体免疫疾病SLE的致病关键。再历经7年研究，证实GLK过量表现在SLE病患之T淋巴细胞中，诱发IL-17A细胞激素大量产生，是造成许多自体免疫疾病的元凶。然而，GLK过量表现于SLE病患中的成因，多年来仍悬而未解。

为了增进统计分析之信赖度及研究结果之广效性，研究团队结合了中荣及高医两端的SLE病患检体，以深度次世代基因定序(30万reads/ gene)分析健康者、SLE病患、病患家属之DNA样本共431例。研究发现高达四成的SLE病患带有GLK基因之体细胞性基因变异(somatic variant)或遗传性基因变异(germline variant)，这些基因变异造成GLK之mRNA或是蛋白质过度稳定而增量，因而诱发IL-17A细胞激素产生，导致自体免疫疾病。若能定期追踪带有GLK基因变异的女性家族成员，可望借由基因检测筛检，提早在轻症时即诊断出SLE，以利及早治疗。

除了鉴定出SLE疾病相关之基因变异，国卫院免疫医学中心团队乃全球首度为MKRN4基因验明正身，推翻科学界既往认定MKRN4为「假基因」(pseudogene)的概念。研究证明MKRN4实为带有重要功能之泛素酶，MKRN4泛素酶负责将过多之GLK泛素化且引发GLK降解而减量。然而带有特定的GLK基因变异时，则会逃脱MKRN4调控之GLK降解作用，造成GLK在T淋巴球中过量表现，诱发IL-17A导致之自体免疫反应。

目前国际上研发的治疗自体免疫疾病疗法着重于生物制剂，如：抗IL-17A抗体目的在抑制细胞外过量的IL-17A，然而抗体药发展成本较高。谭泽华研究团队已开发可精准锁定GLK之小分子抑制剂，直接从源头关掉使IL-17A无法产生，具有潜力发展为成本较低的自体免疫疾病小分子标靶药物，期待进一步推展临床试验。