利用循环肿瘤 DNA 对早期NSCLC患者进行个性化诊断

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近年来，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得重要突破，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和EGFR-TKI药物相继获批用于不同基因突变特征的患者。然而，临床和病理信息，仍不足以充分识别患者的复发风险。现有的生物标志物EGFR、ALK和PD-L1的预测能力有限。PD-L1在IMpower-010和PEARLS研究中的不一致结果凸显了这一局限性。尽管病理完全缓解与改善预后相关，但其临床价值尚未得到明确。未来应聚焦于何种生物标志物的个体化治疗设计，能够有效提升患者疗效并降低毒性和成本，成为重要的研究方向。2023年，讨论循环肿瘤DNA（ctDNA）在早期NSCLC患者中应用价值的评论文章上线《JCO》[1]。本文特别编撰整理其中的核心内容，以飨读者。

临床NSCLC MRD检测发展趋势及其与患者预后相关性

目前，现有的NSCLC ctDNA MRD临床数据几乎完全使用肿瘤组织样本为基础的。从技术角度来看，主要采用的方法是通过下一代测序（NGS）跟踪单核苷酸变异（SNVs），因为这种方法可以并行跟踪多种突变，从而提高敏感性。另一方面，不依赖肿瘤组织的ctDNA分析方法利用表观遗传特征，如DNA甲基化和游离DNA的片段化模式来检测肿瘤衍生的DNA。这些方法在实践中有不需要肿瘤组织的优势，但由于其敏感性不如肿瘤组织，迄今为止其在MRD中的应用有限。

大量且不断增加的证据显示ctDNA在早期肺癌中具有广阔前景。来自多个大洲的研究，包括约1600名患者，使用各种基于NGS的肿瘤标本ctDNA MRD检测显示，治疗完成后检测到残留的ctDNA预示着非常高的复发风险。此外，几项研究表明任何治疗开始前检测到高浓度的ctDNA是一个强烈的负面预后因素。所有这些研究都使用了第一代ctDNA MRD检测，涉及对肿瘤组织进行NGS以识别血浆样本中需要跟踪的SNVs。综上所述，这些数据证明了ctDNA的检测与高复发风险相关，并确立了ctDNA在识别早期肺癌复发高风险患者中的临床有效性。

相关临床研究中NSCLC MRD检测的应用

最近几项改变临床实践的研究报告了ctDNA的相关分析。CheckMate 816研究的血液样本使用商业化的肿瘤特异性检测方法进行分析。分析结果显示，ctDNA清除与病理完全缓解（pCR）相关。接受纳武利尤单抗联合化疗治疗并在第3周期前达到ctDNA清除的患者，其pCR率为46%，而未达到ctDNA清除的患者pCR率为0%。此外，ctDNA分析还在NADIM II期试验中进行，这项研究纳入了可切除的IIIA期NSCLC患者，接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗。在新辅助治疗完成后，ctDNA不可检测的患者其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著改善。这些结果表明，新辅助化免疫治疗完成后的ctDNA检测可能具有重要的预后价值，并可能为进一步治疗的个体化提供依据。

在辅助治疗方面，IMpower010研究无疑促成了阿替利珠单抗的批准。研究表明，在手术后ctDNA阴性的患者，其无疾病生存期（DFS）优于ctDNA阳性的患者，无论他们随后接受阿替利珠单抗治疗还是最佳支持治疗（BSC）。对于仍然存在ctDNA的患者，接受阿替利珠单抗治疗的中位DFS为19.1个月，而BSC组为7.9个月。

基于ctDNA的MRD长期监测的价值

ctDNA MRD的长期监测，在检测早期复发方面可能也有作用。在一项前瞻性试验中，128例接受根治性手术切除的I-III期NSCLC患者，其血浆样本分别在手术前、术后7天以及此后每3个月采集。术后7天ctDNA阳性与复发高风险显著相关（HR, 3.90; P = .00011），术后3个月（HR, 4.32; P < .0001）和6个月后的复发风险也相似（HR, 6.19; P < .0001）。

在早期肺癌ctDNA MRD相关研究中，一个重要的观察结果是，虽然第一代ctDNA MRD检测方法对复发的阳性预测值较高，但其阴性预测值仍然不理想。表明虽然ctDNA MRD阳性结果对复发有较高的预测价值，但阴性结果并不能保证患者已治愈。一些研究中使用的第一代肿瘤特异性ctDNA MRD检测方法的检测下限约为0.01%，这意味着需要更高灵敏度的检测方法来提高阴性预测值。新型ctDNA MRD检测方法，例如PhasED-Seq方法，其检测下限约为前者的100倍，因此在这一临床环境中进行测试将十分重要。

基于ctDNA MRD检测发展趋势与展望

目前，在早期肺癌患者中已经开展了多项基于ctDNA MRD个体化管理的干预性试验，其目标是个体化辅助治疗的实施对象，确定治疗的持续时间，并尽量减少临床和经济上的毒副作用。此类试验已经有几项正在进行中。与任何新技术一样，在考虑将来可能将ctDNA MRD检测纳入NSCLC患者的常规管理时，必须考虑到可及性和检测费用问题。鉴于部分研究已经取得的令人鼓舞的结果，许多生物技术公司目前正在开发临床级ctDNA MRD检测方法。

虽然正在进行的研究是一个良好的开端，但还需要更多且更大规模的研究来全面评估基于ctDNA的早期肺癌个体化治疗的临床实用性。期待基于ctDNA的治疗试验能够引领未来，使辅助全身治疗的选择不再仅仅依赖于分期和临床风险因素，优化早期肺癌的个体化治疗。

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参考文献：

[1]Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2024;19(2):199-215. doi:10.1016/j.jtho.2023.09.1451

审批编号 CN-144957，过期日期 2024-12-8

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