循环肿瘤DNA在EGFR突变NSCLC诊疗中的应用潜力

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循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种来源于肿瘤组织的循环游离DNA（cfDNA），由肿瘤细胞凋亡、坏死和分泌外泌体释放到血液中。由于携带肿瘤组织的信息密码，ctDNA在恶性肿瘤诊疗中展现了出多种应用潜力，包括早期癌症检测、分子残留病灶（MRD）检测、复发监测和治疗反应监测等[1]。

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）分子靶向治疗快速发展，表皮生长因子受体（EGFR）则是NSCLC的重要治疗靶点。为了进一步优化治疗策略，研究者就ctDNA在EGFR突变（EGFRm）NSCLC中的应用价值展开了探索，以期给患者提供更为精准的诊治。在2024年的美国癌症研究协会（AACR）及美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，均有NSCLC靶向治疗相关研究公布了ctDNA分析结果。基于此，本文就ctDNA在EGFRm NSCLC诊疗中的应用潜力进行讨论。

ctDNA在EGFRm早期NSCLC中的作用

在早期NSCLC患者中，ctDNA具有复发预测和风险分层的能力，ctDNA分析结果可能有助于指导患者后续的治疗[2]。

EVIDENCE研究和ADAURA研究是EGFRm NSCLC完全切除后辅助靶向治疗的关键研究。EVIDENCE研究是一项多中心、开放标签、III期随机对照研究，主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为3年和5年DFS率、OS以及安全性。该研究中期分析结果显示[3]，对于II-IIIA期（AJCC第7版分期）EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者，埃克替尼辅助治疗组的DFS长于辅助化疗组，患者疾病复发或死亡风险较化疗组下降64%（HR=0.36；95%CI：0.24-0.55）。

ADAURA研究则是一项全球多中心、双盲、III期随机对照临床研究，主要终点为研究者评估的II-III期患者的DFS，次要终点为IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。该研究4年随访数据显示[4]，在II-IIIA期（AJCC第7版分期）EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗组中位DFS达65.8个月，与安慰剂组相比，奥希替尼组疾病复发或死亡风险降低77%（HR=0.23；95%CI：0.18-0.30）；IB-IIIA期（AJCC第7版分期）患者中，奥希替尼组疾病复发或死亡风险较安慰剂组降低73%（HR=0.27；95%CI：0.21-0.34）。

以上两项大型前瞻性临床研究证实，EGFRm（19del/21L858R）NSCLC术后辅助靶向治疗可为患者带来临床获益。然而，如何进一步对患者进行风险分层，以及确定辅助靶向治疗的时间仍需深入探讨。

研究提示[5]，患者体内的残留癌细胞可能导致癌症复发或转移，但传统影像学手段难以对其进行检测。2023年9月，《JTO》杂志发表了一项评估ctDNA作为生物标志物，来判断EGFRm NSCLC患者MRD状态的可行性和有效性的研究[6]。该研究将患者分为了基线ctDNA阴性、基线ctDNA阳性但术后MRD阴性、基线ctDNA和术后MRD均阳性三组。结果显示，三组患者3年DFS率的差异具有统计学意义(84% vs 78% vs 50%；P = 0.02)，这提示基于ctDNA-MRD状态的风险分层和复发检测具备可行性。

2024年ASCO年会上，ADAURA研究公布了ctDNA-MRD探索性分析结果[7]。相较于DFS事件，患者MRD事件中位提前4.7个月发生，且大多数患者在辅助靶向治疗期间保持MRD阴性。该研究进一步验证了ctDNA-MRD检测在早期EGFRm NSCLC中的应用价值，且有望通过ctDNA分析识别出能从更长时间的辅助靶向治疗中获益的潜在人群。

ctDNA在EGFRm晚期NSCLC中的作用

在晚期EGFRm NSCLC中，ctDNA不仅可以指导识别患者靶向治疗的耐药机制，还具有对患者进行疾病预后分层的潜力，有望帮助确定哪些患者需要治疗升级，而哪些患者可减轻治疗强度，从而减少治疗相关经济负担和不良反应[2]。

一、EGFR-TKI治疗EGFRm（19del/L858R）晚期NSCLC的ctDNA分析

FLAURA 2是一项国际多中心、随机、III期临床研究[8]，旨在评估奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFRm（19del/L858R）晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究结果显示，研究者评估的奥希替尼联合化疗组和奥希替单药组中位无进展生存期（PFS）分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62；P＜0.0001），盲态独立中心评估（BICR）的中位PFS为29.4个月和19.9个月（HR=0.62；P=0.0002）。在安全性方面，奥希替尼联合化疗组≥3级不良事件（AE）的发生率在数值上高于奥希替尼单药治疗组。

2024年AACR大会上，FLAURA 2研究公布了患者基线、治疗开始后第3周和第6周ctDNA中EGFRm的动态变化结果，并探索了在接受奥希替尼联合化疗或奥希替尼单药治疗的患者中，EGFRm清除状态与PFS的相关性[9]。结果提示，在基线检测到血浆EGFRm的患者中，奥希替尼联合化疗的中位PFS长于奥希替尼单药组（HR=0.60；95%CI：0.45-0.80）；在奥希替尼联合化疗组中，相较于基线检测到血浆EGFRm的患者，基线未检测到的患者中位PFS更长（HR=0.64；95%CI：0.42-0.98），奥希替尼单药组有相似的趋势（HR=0.51；95%CI：0.35-0.76）。在第3周EGFRm清除的患者中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药治疗的中位PFS更长（HR=0.51；95%CI：0.35-0.75），第6周基于EGFRm清除状态的PFS获益与第3周一致。

二、EGFR-TKI治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC的ctDNA分析

除了EGFR经典突变外，有研究也探讨了ctDNA在EGFR T790M突变晚期NSCLC中的预后价值。该研究为一项单臂、开放标签的2b期临床试验，共纳入220名获得性/原发性EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者[10]。疗效及安全性结果显示，伏美替尼的客观缓解率（ORR）为74%（95%CI：68–80），疾病控制率（DCR）为94%（95%CI：90–97），中位PFS为9.6个月（95%CI：8.2–9.7），3级或更高级别AE发生率为26%。

进一步ctDNA分析提示，基线血浆EGFR T790M阳性和EGFR T790M阴性患者，中位PFS相似（6.9 vs 6.8 个月；HR=0.99；p=0.96）。伏美替尼治疗6周后，T790M突变清除的患者PFS长于T790M突变仍为阳性的患者，但该差异无统计学意义（6.9 vs 8.2个月；HR=1.48；p=0.14）；血液肿瘤突变负荷（BTMB）高组（BTMB≥2.23）和BTMB低组（BTMB＜2.23）的PFS分别为7.0个月和9.6个月（HR=1.73；P＜0.017）。

综合以上数据可知，ctDNA动态监测在EGFRm晚期NSCLC患者中具有一定的临床应用价值。FLAURA 2研究ctDNA分析结果表明，基于ctDNA分析的血浆EGFRm清除状态可能是患者的预后指标，有助于识别治疗方案的潜在获益人群。而在伏美替尼治疗EGFR T790M突变的研究中，基线时BTMB较低的患者中位PFS更长，表明ctDNA BTMB可能是T790M突变患者的有效预后指标。此外，该研究中基线检测到血浆T790M突变和基线未检测到血浆T790M突变的中位PFS相似，提示血浆T790M阴性患者在TKI治疗进展后，可尝试组织活检以寻求第三代EGFR-TKI的治疗机会。而该研究第6周T790M突变清除和仍有T790M突变的患者，PFS无统计学意义差异，这可能是由不同的患者群体、治疗方案和样本量引起的，仍需要进一步探索。

挑战和未来展望

ctDNA为EGFRm NSCLC的诊疗提供了新的视角。然而，在临床实施中，ctDNA检测仍面临挑战。首先，缺乏标准化的ctDNA检测平台；其次，ctDNA检测存在假阳性的问题。未来还需规范ctDNA检测的标准，并进一步提高ctDNA检测的特异性和灵敏度。

与组织活检相比，液体活检在癌症治疗的各个阶段都具有多功能性。尽管目前主要聚焦于ctDNA检测，但液体活检的潜力远不止于此。相信随着技术的不断进步，液体活检有望在癌症诊疗中发挥更加重要的作用。

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参考文献：

[1]Desai A, Lovly CM. Challenges in the implementation of ultrasensitive liquid biopsy approaches in precision oncology. J Immunother Cancer. 2023 Jun；11(6):e006793.

[2]Desai A, Vázquez TA, Arce KM, et al. ctDNA for the Evaluation and Management of EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2024 Feb 26;16(5):

940.

[3]He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised,

open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

[4]Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-

Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-

1840. Epub 2023 Jan 31. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Aug1;41(22):3877.

[5]吴一龙,陆舜,程颖,等.非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J].循证医学, 2021, 21(3):7.

[6]Jung HA, Ku BM, Kim YJ, et al. Longitudinal Monitoring of Circulating Tumor DNA From Plasma in Patients With Curative Resected Stages I to IIIA EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2023 Sep;18(9):1199-1208.

[7]Tom John, Christian Grohe, Jonathan W. et al. Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIAnon-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO, 8005.

[8]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y,et al.Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[9]Jänne, Pasi A，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed.2024 AACR,CT017.

[10]Shi Y, Hu X, Zhang S. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study[J]. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839.

审批编号CN-140941；过期日期2024-11-8

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