“去化疗”方案荣登国际期刊！史美祺教授带来EGFR耐药后NSCLC患者新选择

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“去化疗”方案重磅亮相！

撰文 |小隐

近日，江苏省肿瘤医院史美祺教授领衔完成的II期临床试验（ALTER-L038）的最新结果发表于国际权威期刊[1]《信号转导与靶向治疗》（signal transaction and target therapy）。结果显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，中位总生存期（OS）为28.9个月。

医学界有幸邀请到本研究通讯作者、第一作者，江苏省肿瘤医院史美祺教授莅临“研究者说”访谈间，分享研究背后的故事。

图1 研究截图

肺癌诊疗背景与挑战：

探索EGFR突变耐药患者新疗法

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其每年新发病例超过106万，占全球总人数的三分之一以上。其中在肺腺癌当中，EGFR突变比例高达51.4%。这些患者通过靶向治疗获益显著，但靶向治疗后耐药情况不可避免。

史美祺教授指出，即便是采用了三代靶向药物，患者的中位PFS也仅能达到20个月左右。一旦耐药，患者往往更倾向于继续使用靶向药物，而非接受传统的化疗或其他抗肿瘤治疗手段。然而，新靶向药物的开发速度有限，且并非所有患者都能找到新的耐药靶点。而化疗的副作用较大，疗效一般，往往让患者难以接受。如何更好地满足患者的治疗需求，一直是临床医生和专家面临的科学难题。

值得一提的是，在2019年，上海交通大学医学院附属胸科医院的韩宝惠教授团队曾报道了一项针对晚期NSCLC的一线去化疗方案的I期临床研究。该研究采用免疫联合安罗替尼的“去化疗”方案，虽然仅为I期临床研究，但其初步疗效却令人瞩目：有效率超过77%，半年的PFS率更是高达93%。这一疗效与当时驱动基因阴性的晚期NSCLC免疫联合化疗标准治疗相比也毫不逊色。

受到这一研究的启发，史美祺教授团队设计了一个类似的方案，专门针对EGFR突变耐药NSCLC患者，采用PD-L1抗体贝莫苏拜单抗（TQB2450）联合安罗替尼的“去化疗”方案，以期为患者提供新的治疗选择。

“去化疗”方案再优化！

聚焦EGFR阳性耐药人群

ALTER-L038研究是一项多中心、单臂、开放标签的I/II期研究，旨在探索在EGFR-TKIs耐药后NSCLC人群使用贝莫苏拜单抗，联合抗血管生成药物安罗替尼的疗效与安全性。

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研究设计亮点：

满足患者需求，提高依从性

I期研究采用“3+3”剂量爬坡设计，以不同剂量的安罗替尼（8mg、10mg、12mg）联合贝莫苏拜单抗（1200mg）治疗，以确定安罗替尼的最大耐受剂量。

II期研究纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKIs治疗失败的晚期NSCLC患者，接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗，确认的推荐剂量为安罗替尼（12mg）联合贝莫苏拜单抗（1200mg）。

ALTER-L038研究的主要终点是PFS、次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。

图2 研究设计

针对此次研究的独特设计亮点，史美祺教授强调，该研究的优势在于其精准地回应了患者的迫切需求。鉴于患者对化疗普遍存在的抵触心理，该“去化疗”方案以其显著的便利性、高度的安全性以及较低的毒性反应，极大地提升了患者的治疗依从性，为患者提供了更为舒适且有效的治疗选择。

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“去化疗”方案安全可控，

PFS达9个月令人振奋！

研究结果显示，II期主要终点中位PFS达到9.0个月。同时，次要终点中位OS超过了28.9个月，此外，ORR为25.5%（95%CI：14.7%-39.0%），DCR为87.3%（95%CI：75.5%-94.7%），中位持续缓解时间（DoR）为19.8个月（95%CI：7.7-26.2个月），这些数据共同证明了该治疗方案具有良好的整体抗肿瘤活性（见表1）。

图3 PFS和OS数据

表1 II期研究中患者的抗肿瘤活性

安全性方面，3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为25.5%。最常见的TRAEs最常见的不良事件包括高血压（45.5%）、手足综合征（38.2%）和蛋白尿（27.3%）。免疫相关不良反应（irAEs）发生率为69.1%，其中≥3级的免疫相关不良反应仅为10.9%。

表2 II期研究中的TRAEs和irAEs

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患者特征与亚组分析：

新方案展现潜力，但需谨慎解读

基线特征显示患者的中位年龄为64岁，其中19外显子缺失突变的比例为49.1%，外显子21 L858R突变比例为38.2%。曾经接受过3代EGFR-TKI治疗的患者比例为61.8%。

针对纳入人群特征差异可能对研究最终结果产生的影响这一疑问，史美祺教授给出了专业的解答：“尽管我们的样本量相对较小，但研究结果仍具有一定的代表性。对于那些无法接受化疗或拒绝化疗的患者而言，这一方案无疑提供了一个极佳的替代选择。虽然目前这还只是一项II期临床研究，尚不足以改变指南和专家共识，但至少它为患者提供了多一个值得参考的治疗选项。”

同时，亚组分析显示，既往接受过第一代、第二代EGFR TKI治疗时长大于两年的患者以及T790M突变的患者，其PFS数据表现更佳。然而，史教授也强调，由于样本量限制，这些亚组分析结果需谨慎解读，可能存在的偏移需通过进一步研究来确认。对于T790M突变患者PFS的优势，可能与安罗替尼的抗肿瘤活性有关，但总体而言，不能轻易通过极小的样本量得出亚组数据孰优孰劣的结论。

未来展望，为EGFR-TKI耐药NSCLC患者开辟新篇章

这项研究充分展现了贝莫苏拜单抗与安罗替尼联合疗法的巨大潜力，为那些EGFR突变阳性且对EGFR TKI产生耐药性的NSCLC患者，开辟了一条全新的无化疗治疗路径。研究结果显示，在II期剂量扩展队列中，该联合疗法取得了令人瞩目的成效，中位PFS达到了9个月，而中位OS更是长达28.9个月，这相对更长的OS与该方案耐药后患者储备了良好的生活质量和更多可选择的后续治疗方案是密不可分的。

史美祺教授对此表示：“这一结果无疑将产生积极的推动作用。至少，它为患者们提供了又一种可供选择的治疗方案。尽管目前这还只是一项II期临床研究，样本量相对有限，但所取得的结果确实令人振奋。对于那些无法接受化疗或拒绝化疗的患者而言，这一方案无疑是一个福音。当然，要真正改变临床指南或专家共识，我们还需要更大规模的III期临床研究来进一步验证其疗效和安全性。”

最后，谈及未来研究的方向与计划，史美祺教授充满了期待：

“首先，我们计划启动更大规模的三期临床研究，以进一步验证我们的无化疗方案在EGFR TKI耐药患者中的确切疗效和安全性。在此过程中，我们将更加细致地研究患者的肿瘤微环境和PD-L1表达情况，力求找到最适合这一治疗方案的患者群体。

其次，我们还将积极探索如何进一步提升治疗的有效率，考虑在现有方案中短期加入化疗，以期在初期就能显著提升疗效，同时确保整个治疗方案的安全性和患者的生活质量不受影响。我们坚信通过不断的研究与优化，能够为患者提供更多、更好的治疗选择，为他们的生命健康保驾护航。”

参考文献：

[1] Shi, M., Chen, P., Cui, B. et al. Benmelstobart plus anlotinib in patients with EGFR-positive advanced NSCLC after failure of EGFR TKIs therapy: a phase I/II study. Sig Transduct Target Ther 9, 283 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01982-2

专家简介

史美祺

主任医师，硕士研究生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院

CSCO学会任职

中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO小细胞肺癌专家委员会委员

其他学会任职

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长国际肺癌协会会员，ASCO会员

擅长领域：

1985年从事肿瘤内科诊疗工作39年， 05年获聘主任医师，擅长肺癌的综合诊治，个体化及精准医疗。参与过80余项国际、国内肺癌药物临床试验。

杂志发表文章：

发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括：Annals of Oncology（IF:56.7分）和Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:40.8分）等。

获得哪些奖项：

获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

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审核专家：史美祺教授

责任编辑：Sheep

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